Los humanos han consumido cafeína desde la Edad de Piedra. Los pueblos antiguos descubrieron que masticar la corteza y hojas de ciertas plantas tenía el efecto de aliviar la fatiga, estimular el estado de alerta y elevar el animo. Sólo mucho después se descubrió que el efecto de la cafeína se incrementaba al remojar tales plantas en agua caliente. Muchas culturas tienen leyendas que atribuyen el descubrimiento de tales plantas a personas que habrían vivido muchos miles de años antes.
Según una leyenda popular china, el Emperador de China Shennong, que se cree habría reinado alrededor del 3000 AC, descubrió accidentalmente que cuando algunas hojas caían en agua hirviendo, el resultado era una bebida aromatica y restauradora. Shennong también es mencionado en el Cha Jing de Lu Yu, un famoso trabajo antiguo sobre el té. La historia del café ha sido registrada desde el siglo IX. Durante ese período, los granos de café sólo estaban disponibles en su habitat natural, Etiopía. Una leyenda popular atribuye su descubrimiento a un criador de cabras llamado Kaldi, el cual aparentemente habría observado que las cabras se tornaban eufóricas y perdían el sueño por las noches después de haber pastado junto a los arbustos de café y, habiendo probado los frutos que las cabras había estado comiendo, experimentó la misma vitalidad. La primera mención literaria del café podría ser una referencia a Bunchum en los trabajos del físico persa del siglo IX Al-Razi. En 1587, Malaye Jaziri compilóun trabajo trazando la historia y las controversias legales del café, titulado: 'Undat al safwa fi hill al-qahwa'. En este trabajo, Jaziri registró que un jeque, Jamal-al-Din al-Dhabhani, mufti de Adén, fue el primero en adoptar el uso del café en 1454, y que en el siglo XV los Sufís de Yemén usaban café para mantenerse despiertos durante las oraciones de forma rutinaria.

Cerca del final del sigo XVI, el uso del café fue registrado por un europeo residente en Egipto, y alrededor de este periodo se introduce su uso general en el Oriente próximo. La apreciación del café como una bebida en Europa, donde fue conocido inicialmente como 'vino arabe', data del siglo XVII. Durante este período se establecieron 'casas de café', abriéndose las primeras en Constantinopla y Venecia. En Gran Bretaña, las primeras casas de café se abrieron en Londres en 1652, en St Michael's Alley, Cornhill. Pronto se volvieron populares en toda Europa Oriental, y jugaron un papel significativo en las relaciones sociales durante los siglos XVII y XVIII.
Al parecer la nuez de cola, como el fruto del café y la hoja de té, tienen orígenes antiguos. Es masticada en varias culturas africanas occidentales, de forma individual o en formación social, para restaurar la vitalidad y aplacar la sensación de hambre. En 1911, la cola se convirtió en el centro de atención de uno de los primeros temores sobre la salud documentados, cuando el gobierno de los Estados Unidos incautó 40 toneles y 20 barriles de siropede Coca-Cola en Chattanooga, Tennessee, alegando que la cafeína en su bebida era 'perjudicial para la salud'. El 13 de marzo de 1911, el gobierno inició el caso de Los Estados Unidos versus cuarenta toneles y 20 barriles de Coca-Cola, esperando forzar a Coca-Cola a que eliminara la cafeína de su fórmula alegando argumentos como que el uso excesivo de Coca-Cola en un colegio de señoritas condujo a 'desenfrenos nocturnos, violaciones de las reglas de la escuela y los modales femeninos, e incluso inmoralidades'. A pesar de que el juez falló a favor de Coca-Cola, se introdujeron dos iniciativas de ley en la Camara de Representantes en 1912 con el fin de enmendar el Acta de Alimentos Puros y Drogas, agregando la cafeína a la lista de sustancias 'creadoras de habito' y 'dañinas' que deben listarse en la etiqueta de los productos.
Propiedades químicas

Esquema molecular de la cafeína (se omiten algunos atomos de carbono y de hidrógeno
La cafeína es un alcaloide de la familia metilxantina, cuyos metabolitos incluyen los compuestos teofilina y teobromina, con estructura química similar y similares efectos (aunque de menor intensidad a las mismas dosis). En estado puro es un polvo blanco muy amargo. Fue descubierta en 1819 por Runge y descrita en 1821 por Pelletier y Robiquet.
Su fórmula química es C8H10N4O2, su nombre sistematico es 1,3,7-trimetilxantina o 3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1H-purina-2,6-diona y su estructura puede verse en los diagramas incluidos.Molécula 3D de cafeína
Una taza de café contiene de 80 (instantaneo) a 125 (filtrado) mg de cafeína. El café descafeinado, en España, debe contener una cantidad de cafeína no superior al 0,3%. La cafeína se puede conseguir también en píldoras estimulantes de hasta 800 mg.
Farmacología
El consumo global de cafeína fue estimado en 120.000 toneladas por año9 , convirtiéndola así en la sustancia psicoactiva mas popular. La cafeína es un estimulante metabólico y del sistema nervioso central,10 y es usada tanto recreacionalmente como médicamente para reducir la fatiga física y restaurar el estado de alerta mental en los casos que exista una inusual debilidad o aletargamiento. La cafeína y otros derivados de metilxantina se usan también en recién nacidos para tratar la apnea y para corregir latidos irregulares. La cafeína activa el sistema nervioso central a niveles mas altos, provocando un incremento en la alerta y en la vigilia, un flujo de pensamiento mas rapido y claro, un aumento de la atención y una mejora de la coordinación corporal. Luego actúa a nivel de la médula espinal cuando se encuentra en dosis altas. Una vez dentro del cuerpo, posee una química compleja que actúa a través de diferentes mecanismos de acción que se describen mas abajo.

Metabolismo y vida media


Metabolitos de la cafeína
El estómago y el intestino delgado absorben la cafeína del café y otras infusiones durante los 45 minutos que siguen a la ingesta para luego ser distribuida através de todos los tejidos del cuerpo.11 Su eliminación sigue una cinética de primer orden.12 La cafeína puede ser ingerida también por vía rectal, como demuestra la prescripción de supositorios de tartrato de ergotamina y cafeína (para el alivio de la migraña),13 y clorobutanol y cafeína (para el tratamiento de la hiperémesis).14
La vida media de la cafeína—esto es, el tiempo requerido para que el cuerpo elimine la mitad de la cantidad total inicial de cafeína— varía ampliamente entre individuos de acuerdo a ciertos factores como la edad, función hepatica, embarazo, algunas drogas concurrentes y el nivel de enzimas en el hígado necesarias para el metabolismo de la cafeína. En adultos sanos, la vida media de la cafeína es de unas 4-9 horas. En mujeres bajo administración de anticonceptivos de vía oral, la vida media es de 5-10 horas.,15 y en mujeres embarazadas la vida media es de aproximadamente de 9-11 horas.16 La cafeína puede acumularse en individuos con enfermedades hepaticas severas, incrementando su vida media incluso hasta 96 horas.17 En bebés y niños la vida media puede ser mas amplia que en adultos; la vida media en un recién nacido puede ser de hasta 30 horas. Otros factores como el tabaquismo pueden acortar el tiempo de vida media de la cafeína.18 Lafluvoxamina reduce la eliminación de cafeína en un 91.3%, y prolonga su vida media una 11.4 veces respecto a la normal (esto es de 4,9 horas a 56 horas).19
La cafeína es metabolizada en el hígado por el sistemaenzimatico del Citocromo P450 oxidasa (específicamente, la isoenzima 1A2) en tres productos metabólicos de la dimetilxantina20 , donde cada uno posee sus propios efectos en el cuerpo, que son:
Paraxantina (84%): Incrementa la lipolisis induciendo el incremento de niveles de glicerol y acidos grasos libres en el plasma sanguíneo.
Teobromina (12%): Dilata los vasos sanguíneos e incrementa el volumen de orina. La teobromina es también el principal alcaloide en el cacao.
Teofilina (4%): Relaja el músculo liso de los bronquios y es así usado para el tratamiento del asma. Sin embargo, la dosis terapéutica de teofilina es de un múltiplo mayor al obtenido por el metabolismo de la cafeína.
Cada uno de estos metabolitos es luego metabolizado y excretado en la orina.
Mecanismo de acción


Moléculas de: cafeína(izq), AMPc (centro) y adenosina (der)
El principal modo de acción de la cafeína es como un antagonista de los receptores de adenosina que se encuentran en las células del cerebro.
La cafeína cruza facilmente la barrera hematoencefalica que separa a los vasos sanguíneos del encéfalo. Una vez en el cerebro, el principal modo de acción es como un antagonista no selectivo del receptor de adenosina.21 22 La molécula de cafeína es estructuralmente similar a la adenosina y por lo tanto se une a los receptores de adenosina en la superficie de las células sin activarlos (un mecanismo de acción 'antagonista'). Entonces, tenemos que la cafeína actúa como un inhibidorcompetitivo.
La adenosina se encuentra en casi cualquier parte del cuerpo, debido a que desempeña un papel fundamental en el metabolismo energético relacionado al ATP, pero en el cerebro, la adenosina desempeña funciones especiales. Existen evidencias que indican que las concentraciones de adenosina cerebral se ven aumentadas por varios tipos de estrésmetabólico, entre los cuales citamos: Hipoxia e isquemia. La evidencia indica también que la adenosina cerebral actúa protegiendo el cerebro mediante la supresión de la actividad neuronal y también mediante el incremento del flujo sanguíneo a través de los receptores A2A y A2B ubicados en el músculo liso vascular.23 Al contrarrestar a la adenosina, la cafeína reduce el flujo cerebral de reposo en 22 a 30%.24 La cafeína también posee un efecto desinhibitorio general sobre la actividad neuronal. De todas formas, no se ha demostrado cómo esos efectos causan un incremento en la vigilia y la alerta.
La adenosina es liberada al cerebro mediante un mecanismo complejo.23 Hay evidencia que indica que la adenosina funciona como un neurotransmisor liberado en los espacios sinapticos en algunos casos, sin embargo, los incrementos de adenosina relacionada con el estrés, parecerían ser producidos principalmente mediante el metabolismo extracelular del ATP. Ciertamente, la adenosina no es el neurotransmisor primario de ningún grupo de neuronas, pero es liberada junto a otros neurotransmisores por algunos tipos de neuronas. A diferencia demuchosneurotransmisores, al parecer, la adenosina no es almacenada en vesículas que son dependientes del voltaje, por lo cual, la posibilidad de que se dé ese mecanismo no ha sido completamente descartada. Varias clases de receptores de adenosina han sido descritos, cada una con ubicaciones anatómicas diferentes. Los receptores A1 estan ampliamente distribuidos y actúan inhibiendo la absorción de calcio. Los receptores A2A estan densamente concentrados en los ganglios basales, un area que desempeña un papel crítico en el control del comportamiento, pero también pueden ser encontrados en otras partes del cerebro pero en densidades mas bajas. Hay evidencia de que los receptores A 2A interactúan con el sistema dopaminérgico, el cual esta involucrado en el estado de vigilia y recompensa. Los receptores A2A pueden ser hallados también en las paredes arteriales y en las membranas celulares de las células de la sangre.
Mas alla de sus efectos de neuroprotección, existen razones para creer que la adenosina puede estar mas específicamente involucrada en el control de los ciclos de sueño-vigilia. Robert McCarley y sus colegas opinan que la acumulación de adenosina puede ser una causa primaria de la sensación de sueño que sigue a una prolongada actividad mental, y que los efectos pueden ser mediados tanto por inhibición de las neuronas promotoras de la vigilia mediante los receptores A1, y por la activación de las neuronas promotoras del sueño mediadas por efectos indirectos en los receptoresA2A.25 Estudios recientes han aportado evidencias adicionales sobre la importancia de los receptores A2A, pero no para los A1.26


La cafeína también posee un efecto significativo en las arañas, el cual se ve reflejado en la construcción irregular de sustelarañas.
Algunos de los efectos secundarios de la cafeína son probablemente causados por efectos no relacionados con la adenosina. Como otras xantinas metiladas, la cafeína es también un:
1. Inhibidor competitivo y no selectivo de la fosfodiesterasa27 el cual aumenta el cAMP intracelular, activa la PKA, e inhibe el TNF-alfa28 29 y la síntesis delleucotrieno,30 reduce la inflamación y el sistema inmunitario innato30 y
2. Receptor antagonista no selectivo de adenosina22





Los humanos han consumido cafeína desde la Edad de Piedra. Los pueblos antiguos descubrieron que masticar la corteza y hojas de ciertas plantas tenía el efecto de aliviar la fatiga, estimular el estado de alerta y elevar el animo. Sólo mucho después se descubrió que el efecto de la cafeína se incrementaba al remojar tales plantas en agua caliente. Muchas culturas tienen leyendas que atribuyen el descubrimiento de tales plantas a personas que habrían vivido muchos miles de años antes.
Según una leyenda popular china, el Emperador de China Shennong, que se cree habría reinado alrededor del 3000 AC, descubrió accidentalmente que cuando algunas hojas caían en agua hirviendo, el resultado era una bebida aromatica y restauradora. Shennongtambién es mencionado en el Cha Jing de Lu Yu, un famoso trabajo antiguo sobre el té. La historia del café ha sido registrada desde el siglo IX. Durante ese período, los granos de café sólo estaban disponibles en su habitat natural, Etiopía. Una leyenda popular atribuye su descubrimiento a un criador de cabras llamado Kaldi, el cual aparentemente habría observado que las cabras se tornaban eufóricas y perdían el sueño por las noches después de haber pastado junto a los arbustos de café y, habiendo probado los frutos que las cabras había estado comiendo, experimentó la misma vitalidad. La primera mención literaria del café podría ser una referencia a Bunchum en los trabajos del físico persa del siglo IX Al-Razi. En 1587, Malaye Jaziri compiló un trabajo trazando la historia y las controversias legales del café, titulado: 'Undat al safwa fi hill al-qahwa'. En este trabajo, Jaziri registró que un jeque, Jamal-al-Din al-Dhabhani, mufti de Adén, fue el primero en adoptar el uso del café en 1454, y que en el siglo XV los Sufís de Yemén usaban café para mantenerse despiertos durante las oraciones de forma rutinaria.
Cerca del final del sigo XVI, el uso del café fue registrado por un europeo residente en Egipto, y alrededor de este periodo se introduce su uso general en el Oriente próximo. La apreciación del café como una bebida en Europa, donde fue conocido inicialmente como 'vino arabe', data del siglo XVII. Durante este período se establecieron 'casas de café', abriéndose lasprimeras en Constantinopla y Venecia. En Gran Bretaña, las primeras casas de café se abrieron en Londres en 1652, en St Michael's Alley, Cornhill. Pronto se volvieron populares en toda Europa Oriental, y jugaron un papel significativo en las relaciones sociales durante los siglos XVII y XVIII.
Al parecer la nuez de cola, como el fruto del café y la hoja de té, tienen orígenes antiguos. Es masticada en varias culturas africanas occidentales, de forma individual o en formación social, para restaurar la vitalidad y aplacar la sensación de hambre. En 1911, la cola se convirtió en el centro de atención de uno de los primeros temores sobre la salud documentados, cuando el gobierno de los Estados Unidos incautó 40 toneles y 20 barriles de sirope de Coca-Cola en Chattanooga, Tennessee, alegando que la cafeína en su bebida era 'perjudicial para la salud'. El 13 de marzo de 1911, el gobierno inició el caso de Los Estados Unidos versus cuarenta toneles y 20 barriles de Coca-Cola, esperando forzar a Coca-Cola a que eliminara la cafeína de su fórmula alegando argumentos como que el uso excesivo de Coca-Cola en un colegio de señoritas condujo a 'desenfrenos nocturnos, violaciones de las reglas de la escuela y los modales femeninos, e incluso inmoralidades'. A pesar de que el juez falló a favor de Coca-Cola, se introdujeron dos iniciativas de ley en la Camara de Representantes en 1912 con el fin de enmendar el Acta de Alimentos Puros y Drogas, agregando la cafeína a la lista de sustancias'creadoras de habito' y 'dañinas' que deben listarse en la etiqueta de los productos.
Propiedades químicas

Esquema molecular de la cafeína (se omiten algunos atomos de carbono y de hidrógeno
La cafeína es un alcaloide de la familia metilxantina, cuyos metabolitos incluyen los compuestos teofilina y teobromina, con estructura química similar y similares efectos (aunque de menor intensidad a las mismas dosis). En estado puro es un polvo blanco muy amargo. Fue descubierta en 1819 por Runge y descrita en 1821 por Pelletier y Robiquet.
Su fórmula química es C8H10N4O2, su nombre sistematico es 1,3,7-trimetilxantina o 3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1H-purina-2,6-diona y su estructura puede verse en los diagramas incluidos.


Molécula 3D de cafeína
Una taza de café contiene de 80 (instantaneo) a 125 (filtrado) mg de cafeína. El café descafeinado, en España, debe contener una cantidad de cafeína no superior al 0,3%. La cafeína se puede conseguir también en píldoras estimulantes de hasta 800 mg.
Farmacología
El consumo global de cafeína fue estimado en 120.000 toneladas por año9 , convirtiéndola así en la sustancia psicoactiva mas popular. La cafeína es un estimulante metabólico y del sistema nervioso central,10 y es usada tanto recreacionalmente como médicamente para reducir la fatiga física y restaurar el estado de alerta mental en los casos que exista una inusual debilidad o aletargamiento. La cafeína y otros derivados de metilxantina se usan también enrecién nacidos para tratar la apnea y para corregir latidos irregulares. La cafeína activa el sistema nervioso central a niveles mas altos, provocando un incremento en la alerta y en la vigilia, un flujo de pensamiento mas rapido y claro, un aumento de la atención y una mejora de la coordinación corporal. Luego actúa a nivel de la médula espinal cuando se encuentra en dosis altas. Una vez dentro del cuerpo, posee una química compleja que actúa a través de diferentes mecanismos de acción que se describen mas abajo.
Metabolismo y vida media


Metabolitos de la cafeína
El estómago y el intestino delgado absorben la cafeína del café y otras infusiones durante los 45 minutos que siguen a la ingesta para luego ser distribuida a través de todos los tejidos del cuerpo.11 Su eliminación sigue una cinética de primer orden.12 La cafeína puede ser ingerida también por vía rectal, como demuestra la prescripción de supositorios de tartrato de ergotamina y cafeína (para el alivio de la migraña),13 y clorobutanol y cafeína (para el tratamiento de la hiperémesis).14
La vida media de la cafeína—esto es, el tiempo requerido para que el cuerpo elimine la mitad de la cantidad total inicial de cafeína— varía ampliamente entre individuos de acuerdo a ciertos factores como la edad, función hepatica, embarazo, algunas drogas concurrentes y el nivel de enzimas en el hígado necesarias para el metabolismo de la cafeína. En adultos sanos, la vida media de la cafeína es de unas 4-9 horas. Enmujeres bajo administración de anticonceptivos de vía oral, la vida media es de 5-10 horas.,15 y en mujeres embarazadas la vida media es de aproximadamente de 9-11 horas.16 La cafeína puede acumularse en individuos con enfermedades hepaticas severas, incrementando su vida media incluso hasta 96 horas.17 En bebés y niños la vida media puede ser mas amplia que en adultos; la vida media en un recién nacido puede ser de hasta 30 horas. Otros factores como el tabaquismo pueden acortar el tiempo de vida media de la cafeína.18 Lafluvoxamina reduce la eliminación de cafeína en un 91.3%, y prolonga su vida media una 11.4 veces respecto a la normal (esto es de 4,9 horas a 56 horas).19
La cafeína es metabolizada en el hígado por el sistema enzimatico del Citocromo P450 oxidasa (específicamente, la isoenzima 1A2) en tres productos metabólicos de la dimetilxantina20 , donde cada uno posee sus propios efectos en el cuerpo, que son:
Paraxantina (84%): Incrementa la lipolisis induciendo el incremento de niveles de glicerol y acidos grasos libres en el plasma sanguíneo.
Teobromina (12%): Dilata los vasos sanguíneos e incrementa el volumen de orina. La teobromina es también el principal alcaloide en el cacao.
Teofilina (4%): Relaja el músculo liso de los bronquios y es así usado para el tratamiento del asma. Sin embargo, la dosis terapéutica de teofilina es de un múltiplo mayor al obtenido por el metabolismo de la cafeína.
Cada uno de estos metabolitos es luego metabolizado y excretadoen la orina.
Mecanismo de acción


Moléculas de: cafeína(izq), AMPc (centro) y adenosina (der)
El principal modo de acción de la cafeína es como un antagonista de los receptores de adenosina que se encuentran en las células del cerebro.
La cafeína cruza facilmente la barrera hematoencefalica que separa a los vasos sanguíneos del encéfalo. Una vez en el cerebro, el principal modo de acción es como un antagonista no selectivo del receptor de adenosina.21 22 La molécula de cafeína es estructuralmente similar a la adenosina y por lo tanto se une a los receptores de adenosina en la superficie de las células sin activarlos (un mecanismo de acción 'antagonista'). Entonces, tenemos que la cafeína actúa como un inhibidor competitivo.
La adenosina se encuentra en casi cualquier parte del cuerpo, debido a que desempeña un papel fundamental en el metabolismo energético relacionado al ATP, pero en el cerebro, la adenosina desempeña funciones especiales. Existen evidencias que indican que las concentraciones de adenosina cerebral se ven aumentadas por varios tipos de estrésmetabólico, entre los cuales citamos: Hipoxia e isquemia. La evidencia indica también que la adenosina cerebral actúa protegiendo el cerebro mediante la supresión de la actividad neuronal y también mediante el incremento del flujo sanguíneo a través de los receptores A2A y A2B ubicados en el músculo liso vascular.23 Al contrarrestar a la adenosina, la cafeína reduce el flujo cerebral de reposo en 22 a30%.24 La cafeína también posee un efecto desinhibitorio general sobre la actividad neuronal. De todas formas, no se ha demostrado cómo esos efectos causan un incremento en la vigilia y la alerta.
La adenosina es liberada al cerebro mediante un mecanismo complejo.23 Hay evidencia que indica que la adenosina funciona como un neurotransmisor liberado en los espacios sinapticos en algunos casos, sin embargo, los incrementos de adenosina relacionada con el estrés, parecerían ser producidos principalmente mediante el metabolismo extracelular del ATP. Ciertamente, la adenosina no es el neurotransmisor primario de ningún grupo de neuronas, pero es liberada junto a otros neurotransmisores por algunos tipos de neuronas. A diferencia de muchosneurotransmisores, al parecer, la adenosina no es almacenada en vesículas que son dependientes del voltaje, por lo cual, la posibilidad de que se dé ese mecanismo no ha sido completamente descartada. Varias clases de receptores de adenosina han sido descritos, cada una con ubicaciones anatómicas diferentes. Los receptores A1 estan ampliamente distribuidos y actúan inhibiendo la absorción de calcio. Los receptores A2A estan densamente concentrados en los ganglios basales, un area que desempeña un papel crítico en el control del comportamiento, pero también pueden ser encontrados en otras partes del cerebro pero en densidades mas bajas. Hay evidencia de que los receptores A 2A interactúan con el sistema dopaminérgico, el cual esta involucrado enel estado de vigilia y recompensa. Los receptores A2A pueden ser hallados también en las paredes arteriales y en las membranas celulares de las células de la sangre.
Mas alla de sus efectos de neuroprotección, existen razones para creer que la adenosina puede estar mas específicamente involucrada en el control de los ciclos de sueño-vigilia. Robert McCarley y sus colegas opinan que la acumulación de adenosina puede ser una causa primaria de la sensación de sueño que sigue a una prolongada actividad mental, y que los efectos pueden ser mediados tanto por inhibición de las neuronas promotoras de la vigilia mediante los receptores A1, y por la activación de las neuronas promotoras del sueño mediadas por efectos indirectos en los receptores A2A.25 Estudios recientes han aportado evidencias adicionales sobre la importancia de los receptores A2A, pero no para los A1.26


La cafeína también posee un efecto significativo en las arañas, el cual se ve reflejado en la construcción irregular de sustelarañas.
Algunos de los efectos secundarios de la cafeína son probablemente causados por efectos no relacionados con la adenosina. Como otras xantinas metiladas, la cafeína es también un:
1. Inhibidor competitivo y no selectivo de la fosfodiesterasa27 el cual aumenta el cAMP intracelular, activa la PKA, e inhibe el TNF-alfa28 29 y la síntesis delleucotrieno,30 reduce la inflamación y el sistema inmunitario innato30 y
2. Receptor antagonista no selectivo de adenosina22