LEUCEMIAS AGUDAS

1.1. Leucemia Mieloide Aguda (LMA
La leucemia mieloide aguda, que también se conoce como leucemia aguda no linfocítica, es una neoplasia de células mieloides que se produce por trasformación y proliferación clonal de progenitores
inmaduros que desplazan e inhiben el crecimiento de
la hematopoyesis normal.
Esta patología relativamente rara, se presenta en alrededor de 2 pacientes, por 100.000 habitantes y
año en Estados Unidos. La LMA afecta a personas
mayores, con una edad media de diagnóstico de 65
años. El origen de la LMA es en parte desconocida, pero hay factores identificados como predisponentes.
Estos factores son haber estado expuesto de forma

accidental a radiaciones, los supervivientes de bombas
atómicas, la exposición a benceno o derivados, los fumadores de cigarrillos, algunas etiologías víricas, la
herencia y algunos farmacos (fenilbutazona, cloranfenicol, hidroxiurea, etopósido y agentes alquilantes)
se han asociado a leucemogénesis.
1.1.1. Patofisiología

La patofisiología de la LMA es por transformación de una celula hematopoyética mieloide en maligna y la consiguiente expansión clonal de células
con supresión de la hematopoyesis normal. La investigación de anomalías en los cromosomas clónicos
ha ayudado a entender las bases genéticas de la leucemia. En un 65% de las leucemias agudas (LA) se
han identificado inversiones o translocaciones cromosómicas adquiridas. Estas reorganizaciones estructurales afectan la expresión genética y alteran el
funcionamiento normal de la proliferación celular, diferenciación ysupervivencia.
1.1.2. Características clínicas y pronóstico
La LMA se manifiesta con signos y síntomas relacionados con la ineficacia de la hematopoyesis (infección, hemorragia y alteración de la capacidad del
transporte de oxígeno). Los signos y síntomas corrientes en las LA (ya sea mieloblastica o linfoblastica
son dolor óseo, cansancio, fatiga, acortamiento de la
respiración, mialgias y sangrado de encías. En la
LMA los datos de laboratorio incluyen un hemograma completo que presenta anemia, trombocitopenia
leucocitosis o neutropenia. Una coagulopatía pareci-




da a la intravascular diseminada, que se manifiesta
con bajo fibrinógeno y elevación del tiempo de tromboplastina parcial activado. En el examen de sangre
periférica se observan mieloblastos con bastones de
Auer, que son piezas alargadas de cromatina.
El diagnóstico de la LMA comprende una valoración del estado físico, los datos del hemograma, el aspirado de la médula ósea y la biopsia. El examen de la
morfología de la médula nos permite calcular el porcentaje de blastos en el espacio medular y datos morfológicos que distinguen entre los blastos linfoides y
mieloides. Se hacen tinciones específicas, inmunofenotipos y analisis citogenéticos para confirmar el
diagnóstico. Las características inmunofenotípicas y
anomalías citogenéticas para las LA estan representadas en la Tabla 1. El analisis citogenético nos permite
examinar los cromosomas de las células leucémicas
para las anomalías genéticas. Las lesiones genéticas
responsables de la forma de crecimiento aberrante
del clon leucémico incluyen pérdidas o ganancias
cromosómicas, dando lugar a unhiperdiploide o hi-

podiploide; las translocaciones cromosómicas que
llevan a la formación de genes de fusión transformados o disrregulación de la expresión genética; y a la
inactivación de la función del gen supresor de tumores.
1.1.3. Clasificación
La forma de presentarse y las alteraciones hematológicas son la base para la clasificación de la LMA
pero el diagnóstico depende de la biopsia de la médula ósea. Esta se hace a partir de una muestra que se
obtiene con una aguja que se inserta en la médula
ósea en la parte posterior de la cresta ilíaca. Un aspirado
con mas de un 30% de células blasticas se diagnostica como leucemia aguda.
La LMA se clasifica en base al sistema FrancoAmericano-Britanico (FAB). Esta clasificación se utiliza para señalar subtipos morfológicos, para realizar
estudios clínicos y para determinar el pronóstico. La
clasificación FAB de las LA se muestra en la Tabla 2.

Tabla 1. Leucemias agudas: características citogenéticas e inmunofenotipo.
Tinciones Citoquímicas

Inmunofenotipos

Anomalías Citogenéticas

LMA

MPX (+)
Negro Sudan (+)
PAS (-)
Estearasa (+)
Tdt (-)

CD 33 (+)
CD 13 (+)
CD 117 (+)

T (15;17)
T (8;21)
Inv (16)
Citogenética normal
5q7q11q23

LLA

MPX(-)
Negro Sudan (-)
PAS (+)
Estearasa (-)
Tdt (+)

CD 10-CALLA (+)1
CD2 (+)2,3
CD3 (+)3
CD4 (+)3
CD7 (+)2,3
CD19 (+)4,5
CD20 (+)4,5

t (9;22)
t (4;11)
t (8;14)
t (1;19)
t (11;19)
t (17;19)

Presente en LLA células B y T.
Presente en LLA con pre células T.
3
Presente en LLA con céulas T.
4
Presente en LLA con pre células P.
5
Presente en LLA con células B.
MPX = Mieloperóxidasa
PAS = AcidoPeriódico de Shiff.
Tdt = deoxinucleotidil transferasa terminal.
CALLA = Leucemia linfocítica aguda común.
Antígeno; (+) = presente; (-) = ausente
1
2




Tabla 2. Clasificación de las leucemias agudas según el Grupo Franco-Americano-Britanico.
Categoria

Comentarios

LMA
M0
M1
M2
M3
M4
M4eo
M5a
M5b
M6
M7

LMA no diferenciada
LMA con diferenciación mínima
LMA con maduración
Leucemia promielocítica
Leucemia mielomonocítica
Leucemia mielomonocítica con eosinofilia
Leucemia monocítica, poco diferenciada
Leucemia monocítica, bien diferenciada
Leucemia eritroide
Leucemia megacariocítica

Pobre pronóstico
Bastones de Auer en blastos
Pronóstico favorable en jóvenes
Blastos granulados; coagulopatías
Diferenciación mieloide/monocítica
Relativo buen pronóstico
Enfermedad extramedular
Igual que la M5a
Rara; pronóstico pobre
Rara; médula ósea fibrótica; pronóstico pobre

LLA
L1
L2
L3

LLA infantil
LLA adulto
B-células maduras

Los blastos son células pequeñas con citoplasma pequeño
Los blastos son células grandes con citoplasma medio
Los blastos son células redondas con citoplasma basófilo

LMA = leucemia mieloide aguda; LLA = leucemia linfocítica aguda.

El pronóstico de la LMA es pobre, con una supervivencia media de 12 meses, y que a los 3 años sólo viven
un 15% de pacientes. Los factores pronóstico que producen pobre respuesta a la quimioterapia y un alto riesgo de recaída son edad superior a 60 años y anomalías citogenéticas desfavorables, que la LMA sea secundaria a
otros procesos patológicos previos a la quimioterapia
resistencia a varios citostaticos, recuento deleucocitos
en el momento del diagnóstico superior a 20.000
cel/mm3, una baja remisión completa (RC), y que la tolerancia a la quimioterapia de los pacientes de mas de
60 años sea peor. Los cariotipos que se asocian a un
diagnóstico favorable incluyen el t (8 ), el t (15;17) y la
inversión del 16. La citogenética normal predice una patología con un riesgo intermedio. Las anomalías citogenéticas que se asocian a un pobre pronóstico incluyen alteraciones de los cromosomas 5, 7 o 9, inversión del 3
o el t (11q23).
1.1.4. Tratamiento de la LMA
El tratamiento estandar para la LMA es la poliquimioterapia inmediatamente después del diagnóstico. El
tratamiento se divide en dos fases: inducción a la remisión, seguido por el de post-remisión (consolidación).
El objetivo del tratamiento es erradicar el clon leucémico y así alcanzar la RC, que se manifiesta por el recuen-

to normal de sangre periférica y por la celularidad normal de la médula ósea, con menos de un 5% de mieloblastos. Esto no demuestra que haya leucemia en sangre
y el estadio de remisión debe mantenerse durante 4 semanas. La remisión con quimioterapia de inducción, en
las LMA, es del 60-70%. A pesar del estado de remisión
aparente, pueden encontrarse células leucémicas indetectables, que forman lo que se denomina enfermedad
residual mínima, que necesitara ciclos posteriores de
consolidación para alcanzar la curación.
1.1.5. Tratamiento de inducción
La citarabina (arabinosido de citosina: Ara-C) es
el principal citostatico utilizado en la quimioterapia de
inducción a la remisión. Las dosis de citarabina son
de 100-200 mg/m2, por vía intravenosa y en infusión continua durante 7días. A ésta se añade una antraciclina: la daunorubicina a dosis de 30-60 mg/m2
o la idarubicina(1) 12 mg/m2, por vía intravenosa los
primeros 3 días, siguiendo el acrónimo 7+3. La antraciclina óptima aún no se sabe cual es, ya que estudios randomizados que comparaban daunorubicina e idarubicina sugieren que esta última es mas
eficaz en pacientes jóvenes; pero que la duración de
la aplasia de la idarubicina, es mas prolongada que
con daunorubicina(1). También se ha utilizado el mi-
toxantrone, una antracenodiona, pero aún no hay
estudios que definan su papel real. La adicción a la citarabina de otros citostaticos como la 6-tioguanina
etopósido y mitoxantrone no mejora la supervivencia si se compara con el 7+3. Los regímenes para la
LMA se listan en la Tabla 3.
1.2. Leucemia promielocítica aguda (LPA
La leucemia promielocítica aguda (LPA, LMA-M3)
es una forma de LMA caracterizada por la translocación de los cromosomas 15 y 17(2). Esta translocación
da como resultado la expresión de un receptor el acido1 retinoico (RAR1) en la superficie de los promieloci-

tos malignos. La LPA es una entidad distinta en su presentación clínica, respecto a las leucemias mieloides. La
presencia de granulos en los promielobastos que contienen factores procoagulantes, como el tromboxano
produce una coagulopatia intravascular diseminada con
episodios de sangrado y una alta mortalidad (10% en
algunas series) hasta que se produce el diagnóstico.
Los RAR1 actuan como una diana terapéutica.
La tretinoina (acido all-trans retinoico: ATRA), es un
compuesto retinoide que se une al RAR1 para inducir la diferenciación delos promieloblastos en una
forma madura que sufre una muerte programada
(apoptosis). La LPA tiene un pronóstico mas favorable que otros subtipos de LMA, se esta intentando

Tabla 3. Pautas de quimioterapia para la Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
Inducción
7+3

Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión intravenosa contínua, días 1 a 7;
Daunorubicicina 45-60 mg/m2/día, intravenosa, días 1 a 3;
o
Idarubicina 12 mg/m2/día, intravenoso, días 1 a 3;
o
Mitoxantrone 12 mg/m2/día, intravenoso, días 1 a 3.

5+2

Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión intravenosa continua, días 1 a 5;
Daunorubicina 45-60 mg/m2/día, intravenosa, días 1 a 2.

7+3+3

Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión intravenosa contínua, días 1 a 7;
Daunorubicina 45-60 mg/m2/día vía intravenosa, días 1 a 3;
Citarabina 2-3 g/m2 intravenoso cada 12 horas, días 8 a 10.

7+3+6TG

Citarabina 100 mg/m2 intravenoso cada 12 horas, días 1 a 7;
6-tioguanina 100 mg/m2 oral cada 12 horas durante 7 días
Daunorubicina 60 mg/m2 intravenoso cada día, días 5, 6 y 7.

7+3+7

Citarabina 100 mg/m2/día, intravenoso en infusión continua, días 1 a 7
Daunorubicina 50 mg/ m2/día, intravenosa, días 1 a 3
Etopósido 75 mg/m2/dia, intravenosa, días 1 a 7.

ATRA

Tretinoína 45 mg/m2/12 horas, por vía oral.

Consolidación
5+2

Citarabina 100-200 mg/m2/día, en infusión continua, días 1 a 5
Daunorubicina 45-60 mg/m2/día, intravenosa, días 1 a 2.

Dosis altas

Citarabina 1-3 g/m2/12 horas, intravenoso, 8-12 dosis, durante 2-4 ciclos
con o sin
Etopósido 400 mg/m2, intravenoso, los días 1, 3.



averiguar cual es el papel de la tretinoina comparadacon o en adicción al 7+3. Un estudio randomizado
llevado a cabo por el Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) dió una supervivencia mayor a los
pacientes que recibieron tretinoína en la inducción,
respecto a los que sólo recibieron 7+3(8). El tratamiento de mantenimiento con tretinoina demostró
un periodo de supervivencia mayor, después de 3
años de seguimiento. Hay quien combina tretinoína y
7+3 en el tratamiento de inducción de la LPA. La tretinoína actúa como inhibidor y sustrato del citocromo
P450, lo que puede potenciar las interacciones entre
farmacos. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de la tretinoína, pero aún no se conoce bien su
significado clínico. Los principales problemas de la
tretinoina son la toxicidad pulmonar, neurológica
(dolor de cabeza), hepatica y cutanea. La leucocitosis es otro efecto de la tretinoina, que diferencia los
blastos promielocíticos en formas maduras. Un 25%
de pacientes, en estudios randomizados, presentan
un síndrome de estrés respiratorio llamado “síndrome
ATRA” (también síndrome del RA-LPA). Este síndrome que se manifiesta con fiebre, disnea, edema
periférico, ganancia de peso, efusiones pleurales y pericardicas puede ser mortal. El reconocimiento temprano de los signos y síntomas de la alteración respiratoria y el tratamiento con dexametasona 10 mg,
por vía intravenosa cada 12 horas, mejora este cuadro. La tretinoína puede reiniciarse al 75% del valor de
la dosis inicial, después de la resolución de los signos
y síntomas del problema pulmonar. Pasados 3-5 días
la dosis puede aumentarse hasta la dosis inicial, si los
síntomas respiratorios no remiten.
1.2.1. Tratamientopost-remisión
r
El tratamiento de inducción no produce la muerte
celular total, no consiguiéndose la curación, por este
motivo se han desarrollado varias estrategias para intensificar la quimioterapia y así eliminar las células leucémicas que sobreviven a la inducción. De forma similar a la inducción, la citarabina es el principal citostatico
de la terapia post-remisión de la LMA, si comparamos
con la inducción que utiliza dosis de 100 mg/m2, en el tratamiento post-remisión se administran dosis del orden
de 2-3 g/m2, en combinación con una antraciclina o
etopósido durante dos ciclos sucesivos para alcanzar la
erradicación de la patología residual mínima y alcanzar la
curación. Esta hipótesis fue valorada por un estudio del
grupo cooperativo CALGB (Cancer and Leukemia

Group B), que mostró una supervivencia libre de enfermedad(4) de un 40% de pacientes, durante 4 años,
comparado con el 20% usando dosis mas bajas de citarabina. Los pacientes con edad inferior a los 40 años tuvieron una supervivencia sin enfermedad mayor y experimentaron menor toxicidad. Las dosis altas de
citarabina, se asocian con toxicidad mayor respecto a las
dosis bajas de inducción. Esta toxicidad incluye efectos
cerebelosos, conjuntivitis química, nauseas y vómitos
diarrea, descamación palmar y alteración hepatica. Si la
toxicidad cerebelosa es irreversible se ha de suspender el
farmaco. La toxicidad es mas frecuente en personas mayores.
La citarabina a dosis altas se acompaña de un aumento de la neurotoxicidad cuando se administra con anfotericina-B u otros farmacos que alteran la función renal, a pesar de ajustar las dosis. La conjuntivitis puedeprevenirse con la administración de colirio de dexametasona en cada ojo cada 6-8 horas. Si hay alteración hepatica ajustaremos la dosis de citarabina.
1.2.2. Trasplante de médula ósea (TMO
El éxito de la intensificación con citarabina a dosis altas ha abierto la posibilidad de utilizar, como
tratamiento curativo, dosis mas altas de citostaticos,
si después se realiza un alo-trasplante de médula
ósea (TMO). El TMO se realiza después del tratamiento mieloablativo y el acondicionamiento con o
bien irradiación corporal total combinado con dosis altas de ciclofosfamida o bien una combinación de
ciclofosfamida y busulfan. Una vez erradicada la
MO, se infunden las células progenitoras hematopoyéticas del mismo donante o de un donante compatible con antígeno leucocitario humano (HLA) no
relacionado. Las células hematopoyéticas del donante producen unos efectos inmunológicos que
contribuyen a la reconstitución hematológica del
huésped. La enfermedad del injerto contra el huésped
(EICH) es una complicación habitual donde las células-T atacan a los epitopes en el tejido huésped, ya
sea piel, mucosa gastrointestinal o hígado, produciendo una morbilidad y mortalidad asociada a esta
población trasplantada. Las complicaciones del
EICH, las infecciones, la toxicidad del régimen de
acondicionamiento y la hemorragia dan una mortalidad del 40%, en el día 100 del transplante. Un fenómeno inmunológico que procede de las células
del donante es el ataque de estas contra las células
de leucemia residual que sobreviven al régimen de


acondicionamiento llamada enfermedad residual
mínima, a la que nos referiremos comoinjerto contra leucemia (ICL), y que es la responsable de la baja recaída, de un 10 a un 20% de los alo-TMO. Estudios randomizados con alo-TMO versus dosis
altas de citarabina, como parte de las poliquimioterapias de consolidación no han demostrado una supervivencia mayor para el alo-TMO(5), dada la alta
mortalidad asociada con el régimen de acondicionamiento y subsiguientes complicaciones de aplasia y
EICH. Por otra parte, estos estudios han demostrado una supervivencia libre de enfermedad y una recaída menor en los brazos del alo-TMO.
La mayoría de centros utilizan el alo-TMO tras la
primera remisión completa. A los pacientes con bajo
riesgo citogenético, edad inferior a los 50 años y un donante histocompatible se les suele ofrecer la posibilidad de un alo-TMO para alcanzar un largo periodo libre de enfermedad. La mejora de las medidas de
soporte y la introducción de tratamientos mas eficaces
para el EICH pueden hacer del alo-TMO una opción
mejor en los pacientes con LMA.
La función del auto-TMO, después de la consolidación de la LMA, esta aún en discusión. El beneficio
de la quimioterapia, a dosis altas, sin la morbilidad que
provoca el EICH(5), es una opción que hace dudar a los
pacientes sin donante histocompatible. Las células madres autólogas pueden obtenerse por dos vías. La opción
tradicional es extraer del propio paciente una muestra
de médula cuando este esta en RC. Una segunda opción
es utilizar la quimioterapia en combinación con factores estimulantes de colonias que movilizan a las células
madres pluripotenciales de la médula ósea en sangre
periférica, permitiendo recoger estas células por aféresis. La desventaja deestos dos métodos es el poder
contaminar el injerto autólogo (células madres) con células leucémicas indetectables. Los estudios que se han
hecho trabajando con genes marcados han confirmado la contaminación del injerto autólogo.
Se utilizan varias técnicas para la descontaminación
del injerto, como el purgado de la médula ósea con
sustancias citotóxicas, como el 4-hidroxiciclofosfamida
técnicas inmunológicas o procedimientos mas específicos con que obtener células madres que reduzcan el
riesgo de reinfundir un autoinjerto contaminado. Estudios randomizados no han confirmado el beneficio
del auto-TMO, si se compara con dosis altas de citarabina, que es la base del tratamiento de consolidación o
el alo-TMO.

1.2.3. Tratamiento de la recaída de la LMA
Los pacientes con LMA que recaen, tienen un
pronóstico pobre. La reinducción con citarabina y
otros citostaticos a dosis convencionales no producen la curación. El alo y auto TMO son los estandares del tratamiento y han demostrado largos periodos de supervivencia sin enfermedad, en
alrededor de un 30-40% de pacientes. Se estan investigando nuevas estrategias como utilizar farmacos
nuevos que actúan inhibiendo la resistencia a multifarmacos (MDR) expresados en las células leucémicas. Los genes MDR-1 producen una proteína
transmenbrana (P-glucoproteína), que disminuye
las concentraciones intracelulares de algunos de los
farmacos quimioterapicos, tales como el etopósido
antraciclinas y taxanos. Farmacos como la ciclosporina, quinina y verapamil inhiben la actividad de la
P-glucoproteína. Mas de un 70% de pacientes que recaen o presentan enfermedad refractaria tienen
blastos leucémicoscon el fenotipo MDR. El grupo
Southwest Oncology Group (SWOG) presentó un
estudio de evaluación en que el hecho de añadir ciclosporina a un tratamiento de reinducción para recaídas de LMA producía una supervivencia de dos
años, en el brazo de ciclosporina, a pesar de que no
haber diferencia en la RC. En estos momentos hay
varios farmacos que son inhibidores de la MDR y
que estan en estudio para ver si mejoran la eficacia de
la quimioterapia en la LA.
1.2.4. Tratamiento de soporte
La importante toxicidad de la poliquimioterapia
necesita de una aproximación multifactorial a la hora
de aplicar medidas de soporte. Las medidas para evitar
el riesgo de aplasia incluyen la transfusión de concentrados de hematíes y plaquetas para evitar el sangrado
y la hipoxia. La clínica marca una cifra de hemoglobina
inferior a 8 g/dl y plaquetas inferiores a 10000/mm3
para transfundir concentrados de hematíes y plaquetas. La eritropoyetina-alfa no se utiliza, ya que en estos
pacientes es urgente la transfusión. Para mujeres en
edad fértil, la supresión de la menstruación esta indicada por el riesgo de trombocitopenia, esto se obvia
con la administración diaria de anticonceptivos orales o
estrógenos conjugados por vía intravenosa. La practica habitual es monitorizar el tiempo de protrombina
(PT) periódicamente (por ejemplo: cada semana), para
valorar el efecto potencial de una hipoprotrombine-



mia. Estos pacientes reciben tratamientos con antibióticos que alteran la flora gastrointestinal y esto altera la
absorción de la fitomenadiona(6) (vitamina K). La administración de fitomenadiona exógena, evita la vía intramuscular, quepuede causar sangrado y corrige rapidamente un elevación del PT debido a la deficiencia
de vitamina K.
En el paciente neutropénico con fiebre, se utilizan
antibióticos de amplio espectro, cubriendo especialmente a los microorganismos gram negativos, como
la Pseudomona aeruginosa. Si la fiebre persiste, a pesar
de los antibióticos, se requiere la utilización empírica
de antifúngicos, generalmente anfotericina-B. Factores
como la resistencia de los gérmenes, presente en los
centros hospitalarios y los costes de adquisición, dictan la elección de los antibióticos que se usan como
tratamiento empírico.
La quimioterapia que se utiliza para la inducción y
el tratamiento post-remisión puede variar de ser moderada a altamente emetógena; por este motivo los pacientes deben recibir profilaxis con antagonistas de los
5-HT3 (ondansetrón, granisetrón) u otros antieméticos que precisen para evitar las nauseas y los vómitos.
La dexametasona, un antiemético eficaz, se utiliza con
precaución en pacientes con periodos prolongados de
aplasia, para evitar enmascarar la fiebre que se presenta durante el periodo de neutropenia y para no producir un riesgo añadido de infección fúngica.
Una complicación durante la quimioterapia inicial
en los pacientes a los que se les acaba de diagnosticar una
leucemia aguda es el síndrome de lisis tumoral, que se
presenta en pacientes con cifras altas de leucocitos. Este síndrome es una urgencia oncológica y requiere una
intervención rapida y adecuada. La muerte rapida de
las células leucémicas inducida por la quimioterapia da
lugar a la liberación del contenido intracelular en la circulación sistémica, aumentandode forma importante
el acido úrico, potasio y fosfato. El acido úrico se deposita en las articulaciones dando lugar a artritis gotosa o bien se deposita en el parenquima renal produciendo fallo renal. El riesgo mas grave es que se
produzca el síndrome de lisis tumoral en las primeras 48
horas de haber iniciado la quimioterapia. Durante las 24
horas de la primera dosis de quimioterapia es fundamental una buena hidratación para mantener la producción de orina por encima de 150 ml/h, otro factor
a tener en cuenta es la alcalinización de la orina con bicarbonato para favorecer la eliminación de farmacos y
la administración de alopurinol (300-900 mg/día). El au-
mento rapido del potasio sérico puede inducir disrritmias y el aumento del fosfato que se une al calcio produciendo un precipitado de fosfato calcico en los riñones y causando fallo renal. La administración de
poliestireno sulfonato calcico que se une al potasio o la
administración de 1 g de gluconato calcico, 10 unidades
de insulina rapida y una ampolla de glucosa al 50% (25
g de glucosa en 50 ml) para reintroducir el potasio intracelularmente, se administran si se producen cambios en el electrocardiograma (ECG). El calcio o el
aluminio, por vía oral, se unen al exceso de fósforo
dando lugar a una hiperfosfatemia que es de corta duración en ausencia de fallo renal.
Los pacientes con LPA y en menor grado otros
subtipos de LMA, presentan un riesgo elevado de presentar episodios de sangrado debidos a la coagulopatía
DIC. El riesgo de muerte por sangrado es de un 1015% con LPA de novo. La patofisiología de este síndrome se produce por la liberación de factoresprocoagulantes, como el tromboxano que se libera de los
granulos de los promielocitos, esto se acompaña de
trombocitopenia. La monitorización de este síndrome
incluye valores de tiempo de protrombina (TP), INK
tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), fibrinógeno y productos derivados de la fibrina. La mayoría de centros evitan la utilización de heparina y en
cambio confían en la utilización de plaquetas, crioprecipitados y plasma fresco. Cuando se inicia el tratamiento contra los promieloblastos el síndrome empieza a solucionarse.
La introducción de la utilización clínica de los
factores de crecimiento mieloides (CSFs) ha dado
lugar a la investigación de su uso en la LMA tanto
como tratamiento de soporte como para potenciar
los efectos de la quimioterapia. La administración
de los factores de crecimiento antes de la quimioterapia para estimular el reclutamiento de blastos
leucémicos de la fase G0 y G1 de los ciclos celulares
en la fase S. El aumento del número de células en fase S podría optimizar teoricamente la incorporación intracelular del ara-CTP dentro de los blastos
leucémicos, resultando en un incremento de la citotoxicidad. Otros beneficios de esta aproximación
incluyen el promocionar la apoptosis inducida por
quimioterapia, un aumento de la expresión de la
Topoisomerasa II y la infra regulación del gen
MDR-1. Varios grupos cooperativos han llevado a
cabo estudios randomizados para valorar el beneficio del filgrastín en el acortamiento de la duración




de la neutropenia, durante el tratamiento de inducción de la LMA.
1.3. Leucemia linfocítica aguda (LLA
La LLA es una proliferaciónneoplasica clónica de células linfoides inmaduras del sistema hematopoyético.
La incidencia de la LLA es de 1,3 casos por 100.000 habitantes y año, o de alrededor de 4.000 pacientes por
año en USA. Es una enfermedad basicamente infantil
con una edad media de diagnóstico de 10 años; la LLA
puede presentarse a cualquier edad en los adultos y tiene un pequeño aumento de incidencia en personas de
mas de 70 años.
1.3.1. Características clínicas y pronóstico
La presentación clínica de la LLA es similar a la
LMA, pero la infiltración en diferentes tejidos, la invasión
del sistema nervioso central (SNC), masa mediastínica o
líquido pleural, y la implicación testicular son características de la LLA. De forma similar a los linfomas, la LLA
puede presentarse en el momento del diagnóstico con esplenomegalia y linfadenopatía en la mitad de los pacientes. El diagnóstico de LLA requiere una valoración
similar a la de la LMA respecto al examen físico, pruebas
de laboratorio, aspirado medular y biopsia. En la LLA el
inmunofenotipo es el principal medio de diagnóstico
debido a la falta de distinción citoquímica y morfológica. Las anomalías de la LLA inmunofenotípicas y citogenéticas se muestran en la Tabla 1.
En la LLA de células pre-B, el subtipo mas frecuente, con un 70% de pacientes. El nombre de pre-B se
refiere al hecho que el clon de células leucémicas esta
destinado al linaje de células B, como se pone de manifiesto por los marcadores tempranos, CD10 (el antígeno común de la LLA: CALLA) y el CD19, y reagrupaciones genéticas de inmunoglobulinas de superficie. La
LLA de células -T es el segundo subtipo de LLA. Esta
patología no se distingue dellinfoma linfoblastico, un
linfoma no Hodgkin (LNH) de grado alto. Los pacientes con menos del 30% de médula ósea se clasifican como estadio IV del linfoma linfoblastico. Inversamente
una implicación medular de mas del 30% le confiere le
designación de LLA de célulasT. El último subtipo de
LLA es el de célula B madura que representa un 5% de
las LLA del adulto. Esta enfermedad se clasifica como linfoma de Burkitt, en ausencia de implicación medular
mientras cualquier implicación de médula le confiere la
designación de LLA de células B maduras.

Las características morfológicas e inmunofenotípicas se utilizan para clasificar a los pacientes con LLA.
La FAB las clasifica en tres subtipos: L1, L2 y L3 como
se muestra en la Tabla 2. El subtipo L1 esta formado
por linfoblastos pequeños y uniformes y es el mas corriente en niños, si bien un 25-30% de casos de adultos
son clasificados como L1. El subtipo L2 consta de
grandes linfoblastos pleomórfos, es el mas corriente en
adultos e implica a un 70% de casos. El subtipo L3, cuya estructura es similar al linfoma de Burkitt, es la LLA
de células B cuyos blastos expresan inmunoglobulinas de
superficie.
El pronóstico de las LLA es diferente según nos refiramos a niños o adultos. La quimioterapia actual proporciona una curación de casi el 80% de niños, mientras que los adultos se curan en un 25%. El analisis
citogenético de los blastos linfoides da anomalías en un
60-75% de pacientes con LLA. Estas alteraciones cromosómicas se utilizan para investigar la patogénesis de la
enfermedad y dar información respecto al pronóstico. En
adultos, la diferencia en supervivencia resulta de la presencia decitogenética de riesgo bajo. Las anomalías citogenéticas asociadas con un pobre pronóstico incluyen LLA con T(9;22) (cromosoma Filadelfia), hecho
que se observa en un 30% de pacientes L2, t(4;11) y
t(8;14) diagnosticado como L3. Otros indicadores de
pobre pronóstico para la LLA incluyen un recuento de
leucocitos superior a 30.000/mm3 en el momento del
diagnóstico, edad superior a 35 años, inmunofenotipo de
células B maduras y un largo periodo de tiempo para alcanzar la remisión completa.
1.3.2. Tratamiento de la LLA
El tratamiento de la LLA se divide en cuatro fases
inducción, intensificación (consolidación), mantenimiento y profilaxis del SNC. Los tratamientos se pueden
ver en la Tabla 4. Como en la LMA, el objetivo del tratamiento de inducción es erradicar el clon leucémico y alcanzar la RC, mientras se restaura la hematopoyesis normal. La remisión se alcanza en el 98% de niños y en el
90% de adultos. Pero en el caso de los adultos hay un
riesgo importante de recaída, después de los siguientes
ciclos de quimioterapia. El riesgo de recaída tiene en
cuenta factores de pobre pronóstico como edad, presencia del cromosoma Filadelfia, alto recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico, inmunofenotipo
de células leucémicas, tiempo para llegar a la RC, también
se tendran en cuenta estos factores para determinar el tratamiento post-remisión.



Tabla 4. Poliquimioterapias utilizadas en la Leucemia Linfocítica Aguda (LLA).
– Hiper-CVAD
Ciclofosfamida 300 mg/m2, intravenosa, cada 12 horas, días 1 a 3.
Doxorubicina 50 mg/m2, intravenosa, día 1.
Vincristina 1.4 mg/m2, intravenosa, días 1 y 11.
Dexametasona40 mg, oral, cada día, días 1 a 4, 11 a 14.
Metotrexato 15 mg, intratecal, día 2.
Citarabina 30 mg, intratecal, día 2.
Hidrocortisona 15 mg, intratecal, día 2.
Los farmacos anteriores en ciclos de 1, 3, 5, 7 días.
Metotrexato 1000 mg/m2, intravenosa durante 24 horas, día 1.
Citarabina 3000 mg/m2, intravenosa, cada 12 horas, días 2, 3.
Leucovorín 25 mg, intravenoso, durante 1 día y luego 25 mg, oral, cada 6 horas, durante 7 dosis.
Metotrexato 15 mg intratecal, día 2.
Los farmacos anteriores se administran en ciclos de 2, 4, 6 y 8 días.
– Inducción
Vincristina 1.4 mg/m2 (dosis maxima 2 mg), intravenoso, cada semana, durante 4 semanas.
Prednisona 40 a 60 mg/m2, oral, cada día, días 1 a 28.
o
Dexametasona 6,5 mg/m2, oral, cada día, días 1 a 28.
Daunorubicina 45-60 mg/m2, intravenosa, cada semana, durante 4 semanas.
Ciclofosfamida 600 mg/m2, intravenoso, semanal, durante 4 semanas.
L-asparaginasa 10.000 U/m2, intravenoso, cada 48 horas o bien del día 17 al 28.
– Intensificación:
Metotrexato 1 a 5 g/m2, intravenoso, semanas 1, 2, 4 (rescate con leucovorín)
Etopósido 100 mg/m2, intravenoso, cada día, durante 5 días.
Citarabina 75 mg/m2, intravenoso, días 1 a 4, 8 a 11, 15 a 18, 22 a 25.
6-tioguanina 60 mg/m2, oral, cada día, días 29 a 42.
– Intratecal:
Metotrexato:
(con o sín
citarabina,
hidrocortisona)

menos de 1 año
1-2 años:
2-3 años:
mas de 3 años:

15 mg
20 mg
25 mg
30 mg

Citarabina:

menos de 1 año
1-2 años:
2-3 años:
mas de 3 años

15 mg
20 mg
25 mg
30 mg

Hidrocortisona

menos de 1 año:
1-2 años:
2-3 años:
mas de 3 años:

5 mg
7,5 mg
10 mg
12,5 mg

– Mantenimiento:
Metotrexato 20mg/m2, oral, cada semana.
Mercaptopurina 75 mg/m2, oral, cada día

1039




1.3.3. Tratamiento de inducción
El tratamiento de inducción de la LLA en adultos y niños, utiliza la vincristina mas los corticoides.
Esta combinación produce la RC en la mitad de los
pacientes. Para aumentar la tasa de RC se han adicionado farmacos como la ciclofosfamida, antraciclínas y la L-asparaginasa. Estudios no randomizados han demostrado la superioridad de 4 versus 5
farmacos combinados que contienen vincristina y
un corticoide en el tratamiento de inducción. La toxicidad mas habitual con el tratamiento de inducción son la neuropatía y estreñimiento debidas a la
vincristina; la hiperglicemia e hiperexcitabilidad
causadas por los corticoides; la extravasación y nauseas/vómitos
debidos
a
las
antraciclinas; la cistitis hemorragica y nauseas/vómitos
debidos a la ciclofosfamida; la DIC y pancratitis debidos a la L-asparaginasa. La monitorización de la lipasa, amilasa, fibrinógeno, PT, y el aPTT son los
que garantizan la duración del tratamiento con Lasparaginasa. La L-asparaginasa puede dar lugar a
reacciones anafilacticas, por lo que antes de iniciarla administraremos una dosis test al paciente por
vía intradérmica. Para casos de intolerancia importante, se puede cambiar de L-asparaginasa, derivada
de Escherichia coli (E. coli), a pegasparaginasa que
es un conjugado de polietilenglicol y asparaginasa
y tiene menos potencial inmunogénico. La asparaginasa, derivada de la Erwinia carotovora, puede
utilizarse en pacientes con reacciones de hipersensibilidad previas debidas a la L-asparaginasa de E
coli.
Los pacientesque reciben tratamiento con corticoides durante largo tiempo, se aconseja que reciban profilaxis para la prevención de la pneumonia
por Pneumocystis carinii con cotrimoxazol, dapsona o pentamidina dependiendo de las alergias de los
pacientes y del protocolo del centro. Los suplementos con calcio deben tenerse en cuenta para
prevenir la necrosis aséptica inducida por corticoides.
1.3.4. Tratamiento de intensificación
La fase de intensificación de la quimioterapia de
la LLA es esencial para exponer a las células leucémicas que quedan, a dosis altas de citostaticos con
varios mecanismos de acción antineoplasica, para
superar la resistencia a los farmacos que esta pre-

sente en un 10-25% de pacientes tratados con vincristina y prednisona. La utilización de dosis altas
de citarabina o metotrexato(7) se combina con antimetabolitos como la 6-mercaptopurina o 6-tioguanina, L-asparaginasa, ciclofosfamida o antraciclinas.
La dosis de metotrexato es del orden de 1 a 5 g/m2
y requiere rescate con acido folínico, para evitar la toxicidad que suele ser fatal. La retención de fluidos
(ascitis, líquido pleural, edema) enlentece el aclaramiento de metotrexato del compartimento central,
debido a su distribución al agua corporal extracelular. La alteración renal produce una alta exposición
al metotrexato, dando toxicidades como citopenias
o mucositis importantes. La monitorización seriada de los niveles de metotrexato y la administración
de acido folínico estan justificadas. Las dosis altas
de citarabina necesitan un control especial como ya
se observaba en la LMA.
1.3.5. Tratamiento de mantenimiento
El tratamiento de la LLA es único por suprolongada administración de dosis bajas de quimioterapia para optimizar la oportunidad de curación.
Mientras la patofisiología que requiere tratamiento
de mantenimiento es desconocida, la corriente racional es que la constante exposición a los agentes
quimioterapicos de las células leucémicas sinergizara con el sistema inmune del huésped para inducir
apoptosis. El tratamiento de mantenimiento durante periodos de mas de 2 años con mercaptopurina
diaria y metotrexato semanal es estandar. Se aconseja
la monitorización de metotrexato para evitar la toxicidad hepatica que produce. Algunos pacientes
tienen una deficiencia de la enzima tiopurina s-metiltransferasa, que es el responsable de catalizar la
inactivación de la mercaptopurina. En niños con
una deficiencia de esta enzima, la dosis estandar de
mercaptopurina causa una toxicidad hematológica
mayor, que puede ser mortal. La identificación
prospectiva de estos niños permitira reducir la dosis
y evitar la toxicidad.
Si bien en niños es importante seguir con el tratamiento de mantenimiento, la eficaciadel mismo
es menos clara en adultos. Las poblaciones adultas
difícilmente se beneficiaran del tratamiento de
mantenimiento, incluyendo pacientes con LLA de
células-B maduras y pacientes con el cromosoma
Filadelfia.



1.3.6. Tratamiento del sistema nervioso
central (SNC
La leucemia en el SNC esta presente en un
10% de pacientes adultos con LLA. Los pacientes
con mas riesgo son los que tienen cifras altas de
leucocitos, los que presentan enfermedad de las
células-T y los del subtipo L3. La profilaxis en estos casos se hace administrando por via intratecalcitostaticos, como el metotrexato y la citarabina.
Las características farmacocinéticas de la dexametasona, incluida la penetración en el líquido cefalorraquideo y una larga vida media pueden proteger contra la recaída del SNC. El metotrexato se
administra a dosis de 6 mg/m2 (maximo 15 mg),
con o sin citarabina 30 mg e hidrocortisona 15
mg; ambos se administran intratecalmente y sin
conservantes: la toxicidad de los citostaticos por
vía intratecal son dolor de cabeza y aracnoiditis
química. Los diluyentes que llevan alcohol benzílico
y metilhidroxibenzoato conservantes causan paraplejía y deben evitarse en la administración de citostaticos por vía intratecal. La recaída del SNC
después de haber hecho una profilaxis adecuada
disminuye a un 10%, de una recaída esperada del
40%, sin profilaxis. Otro sistema es la irradiación
craneal que se utilizó para disminuir la recaída en
SNC, pero la falta de un incremento en la supervivencia cuando se combina esta con quimioterapia intratecal y el riesgo de toxicidad retardada con
pérdida de función cognitiva ha limitado su utilización.
1.3.7. Tratamiento de las recaídas
La recaída de la LLA se combate con dos estrategias diferentes: la reinducción de la LLA con quimioterapia convencional o el alo-TMO con dosis altas de quimioterapia. Una segunda remisión puede conseguirse
en aproximadamente la mitad de pacientes que recaen,
con los mismos farmacos utilizados para alcanzar la RC
inicial o con una combinación de quimioterapia alternativa, que incluye dosis altas de metotrexato que van
de los 200 mg/m2 a los 6 g/m2. Este régimen presenta
una importante toxicidad hematológica y gastrointestinal, a pesardel rescate con acido folínico. Otros regímenes incluyen combinaciones de dosis altas de citarabina con amsacrina y prednisona, o dosis intermedias
de citarabina, con mitoxantrone y etopósido. La duración
media de las remisiones para los pacientes que reciben es-


tas reinducciones es de algo menos de 6 meses. Los pacientes que recaen durante la poliquimioterapia de mantenimiento tienen un pobre pronóstico si se compara
con los pacientes que lo hacen después del mantenimiento.
La quimioterapia con altas dosis altas es una opción
de tratamiento para pacientes en recaída o leucemia refractaria o enfermedad con factores de pobre pronóstico, como es el caso de los que tienen cromosoma Filadelfia. Los pacientes con LLA en recaída pueden
esperar una supervivencia de un 10-20% con un aloTMO. Los pacientes LLA con cromosoma Filadelfia +
a los que se les administra la quimioterapia estandar tienen una supervivencia de un 10 %, si bien hay quien ha
citado una supervivencia libre de enfermedad tan alta
como de un 40% a los 2 años con alo-TMO. No menor
es la mortalidad y morbilidad asociadas al alo-TMO que
limita la utilidad de esta aproximación en algunos pacientes. El papel del auto-TMO no esta claro en la LLA
dado el alto potencial para la contaminación leucémica
de las células madre, a pesar de las técnicas de selección
positivas o negativas.
1.3.8. Retos del tratamiento
En los niños que sobreviven a la LLA, las últimas complicaciones pueden transformarse en un
desafío médico. La exposición a las radiaciones da
lugar a un aumento de tumores cerebrales, estatura
baja, obesidad, pubertad precoz y osteoporosis. Laadministración de hormona del crecimiento permite alcanzar la altura adecuada en estos pacientes; pero es en estos casos donde se ha registrado una mayor asociación entre hormona del crecimiento y un
nuevo inicio de leucemia aguda, que coloca a estos
pacientes en alto riesgo de recaída. El metotrexato induce encefalopatía, las antraciclínas inducen cardiomiopatía tardía y la topoisomerasa II induce la
LMA, que son consideradas como toxicidades tardías
.
Mientras los avances de las nuevas quimioterapias
en niños, dan animos, la falta de resultados paralelos
y la recaída en adultos, pone de manifiesto la necesidad de nuevos tratamientos en adultos. La individualización de las dosis de quimioterapia, la inmunoterapia dirigida hacia células diana, el tratamiento
dirigido a la diferenciación celular, los inhibidores
de la angiogénesis y la terapia génica son nuevas estrategias de investigación en niños y adultos con
LLA.




LEUCEMIAS CRÓNICAS

2.1. Leucemia mieloide crónica (LMC)
Es un síndrome mieloproliferativo crónico caracterizado por una proliferación monoclonal mieloide que involucra a la “stem cell”, lo cual significa que ademas de
una marcada leucocitosis en sangre periférica a base de
neutrófilos, eosinófilos y basófilos, se ven afectadas
otras líneas celulares sanguíneas: megacariocitos, precursores de hematíes e, incluso, linfocitos B y T.
Fue la primera neoplasia en la que se descubrió una
alteración cromosómica característica, el cromosoma
Philadelphia (Ph). Este cromosoma, que aparece en un
85% de los pacientes, es producto de una translocación
adquirida entre los cromosomas 9 y 22. El punto deruptura en el cromosoma 22 esta en la región bcr (breakpoint cluster region) y en el cromosoma 9 implica al
protooncogén abl. El resultado es un oncogén bcr-abl.
La LMC representa entre el 7% y el 15% de todas las
leucemias, con una prevalencia de 1-1,5 casos/100.000
habitantes y año. Es mas frecuente en varones que en
mujeres (2:1), y la mediana de edad en el momento del
diagnóstico es de 45 años. No obstante, puede aparecer a cualquier edad, incluso en niños (3% de las leucemias infantiles).
No se conoce la causa de la LMC, aunque la exposición a radiaciones ionizantes aumenta su incidencia.
También se ha relacionado con ciertos HLA (CW3 y
CW4). No se conocen factores hereditarios.
2.1.1. Características clínicas
– Fase crónica. Tradicionalmente dura entre 3 y 5
años, pero con el interferón se ha alargado. Un tercio de los pacientes no presenta ningún síntoma.
El resto de pacientes presenta astenia, anorexia, sudores, fiebre y fundamentalmente esplenomegalia.
– Fase acelerada. La presenta un 60-70% de los pacientes tras la fase crónica y se caracteriza por una leucocitosis progresiva y resistente al tratamiento, acompañada por fiebre, sudor nocturno y esplenomegalia
progresiva. Esta fase dura, habitualmente, varios meses.
– Crisis blastica. Puede aparecer con o sin fase acelerada
previa y se caracteriza por la presencia de síndrome
anémico, infecciones, hemorragias, malestar general
dolores óseos y esplenomegalia progresiva. La supervivencia en esta fase es de 3 a 6 meses.

2.1.2. Tratamiento
El objetivo inicial del tratamiento conservador es
conseguir un control de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y lasupervivencia. Pero el objetivo final debe ser la curación, lo cual solo puede conseguirse con
el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH
alogénico.
Se estima que el 50-75% de pacientes en fase crónica con donante adecuado pueden ser curados por el
TPH. Sin embargo, es fundamental determinar el momento ideal para llevarlo a cabo, puesto que la probabilidad de éxito disminuye al aumentar el tiempo entre el
diagnóstico y el trasplante y sobre todo si la LMC no
esta en fase crónica. En general se debe hacer en el primer año y se consideraría urgente en la fase acelerada(12).
Desde el momento del diagnóstico hasta la realización del TPH y en aquellos pacientes que no sean subsidiarios de un TPH, hay que administrar un tratamiento convencional
– Busulfan. Se utiliza únicamente cuando no se toleran
o no son eficaces otros tratamientos La dosis es de
0,1 mg/kg/día por vía oral, hasta que la cifra de leucocitos se reduce al 50%. Después, la dosis se reduce
a la mitad hasta alcanzar los 20 x 109 /l y se suspende.
Presenta efectos adversos muy importantes como
mielosupresión potencialmente mortal y fibrosis en
pulmón y corazón. Esta contraindicado en potenciales candidatos a un TPH, porque aumenta la toxicidad organica del trasplante.
– Hidroxiurea. Se considera el tratamiento inicial de
elección para reducir la cifra inicial de leucocitos
ya que produce menos efectos adversos que el busulfan, prolonga la duración de la fase crónica, incrementa la supervivencia global comparado con
el busulfan y ademas no compromete el éxito de
un posible TPH(13). La dosis es de 40 mg/kg/día
por vía oral hasta alcanzar los 20 x 109/l leucocitos, y después sereduce la dosis para mantener una
cifra de leucocitos entre 2 y 5 x 109/l. Los efectos adversos de la hidroxiurea son citopenias, ezcemas,
úlceras en mucosas y piel, nauseas y macrocitosis.
– Interferón alfa (2a y 2b). Es el tratamiento de elección una vez reducida la cifra inicial de leucocitos
con hidroxiurea. Se emplea a dosis de 2 a 5 x 106
unidades/m2/día por vía subcutanea de manera
continua. El tratamiento debe iniciarse dentro del
primer año que sigue al diagnóstico para obtener tasas de respuesta elevadas (70% de remisión com-



pleta hematológica y 25% de remisión completa
citogenética) ya que así se retrasa la llegada de la
crisis blastica(14). El tratamiento con IFN alarga la supervivencia comparado con la hydroxiurea, sobre
todo en los pacientes que alcanzan alguna respuesta citogenética.
Los efectos adversos agudos del interferón alfa consisten en un cuadro seudogripal, mielosupresión y elevación de transaminasas. Los principales efectos a largo plazo son depresión, neuropatía periférica
hipertrigliceridemia e hipotiroidismo autoinmunitario.
Parece que la asociación de interferón alfa con hidroxiurea o con citarabina puede incrementar la tasa de respuesta y la supervivencia respecto a interferón solo(15).
Debido al elevado coste del interferón, algunos estudios
de coste-eficacia sugieren suspender el tratamiento si
no se alcanza la respuesta citogenética en los dos primeros años.
– Imatinib. Es un inhibidor de la bcr-abl tirosin kinasa, indicado para el tratamiento de la LMC sobre todo en fase crónica tras fracaso del interferón
alfa, aunque también puede conseguir respuestas
en crisisblastica y en fase acelerada. Se administra
por vía oral a dosis de 400 mg/día en la fase crónica y de 600 mg/día en la fase acelerada y en crisis
blasticas. En la fase crónica se han conseguido mas
de un 95% de remisiones completas hematológicas y un 30% de respuestas citogenéticas completas(16). En fase acelerada y crisis blasticas mieloides
las tasas de respuestas hematológica y citogenética
completas han sido inferiores (28% y 14% respectivamente en fase acelerada y 4% y 5% respectivamente en crisis blastica). De momento se desconoce si puede mejorar la supervivencia. Es bien
tolerado en general, siendo sus efectos adversos
mas frecuentes neutropenia, trombocitopenia
nauseas, vómitos, diarrea, espasmos y calambres
musculares, edemas superficiales y retención de líquidos.
– TPH alogénico. Los mejores resultados se consiguen
con un donante familiar HLA idéntico. Como fuente
de células se puede utilizar la médula ósea o la sangre
periférica (movilización de precursores hematopoyéticos con G-CSF). Si el paciente no dispone de un donante familiar adecuado puede usarse un donante no
familiar y células de cordón umbilical. El límite de
edad se sitúa en los 45 años o en 55 años en algunos


centros con prolongada experiencia. La supervivencia libre de enfermedad a largo plazo se sitúa en el 4070% si el TPH se efectúa en la fase crónica, pero desciende al 15-30% en la fase acelerada y al 10-20% en la
fase blastica(17).
Los regímenes de acondicionamiento mas utilizados
son ciclofosfamida mas irradiación corporal total y
busulfan mas ciclofosfamida(18). Las dosis utilizadas
son: ciclofosfamida 60 mg/kg/día durante dos días
busulfan4 mg/kg/día durante 4 días y radioterapia 2
Gy/día durante 6 días.
Las complicaciones mas graves derivadas del TPH
son la enfermedad del injerto contra el huésped y las infecciones, siendo la mortalidad derivada del TPH de un
20-30% en la fase crónica y de un 50% en la fase acelerada. La mortalidad y las complicaciones son mas
altas cuando el donante no es un familiar o no hay
identidad HLA.
La recaída postrasplante no es infrecuente. La opción
mas habitual en la recaída es el interferón, siendo otras
alternativas disminuir o suspender la ciclosporina utilizada como profilaxis de la enfermedad del injerto
contra el huésped, y la infusión de linfocitos del donante.
El minialotrasplante consiste en un trasplante alogénico con un acondicionamiento de intensidad
reducida generalmente con fludarabina y busulfan. Es un procedimiento muy bien tolerado pero
no exento de complicaciones. Su eficacia a largo
plazo no se conoce.
Tratamiento de la crisis blastica
Se trata con quimioterapia intensiva, con los regímenes empleados en las leucemias agudas. La elección del
esquema dependera del fenotipo mieloide o linfoide de
las células transformadas, alcanzandose remisión completa en un 60 % de los pacientes con crisis blastica linfoide y en un 20% de los pacientes con crisis blastica
mieloide. En ambos tipos de crisis debe ensayarse el
TMO alogénico, a pesar de los pobres resultados obtenidos.
2.2. Leucemia linfoide crónica (LLC
Es un síndrome linfoproliferativo crónico que se
caracteriza por la proliferación y acumulación de
linfocitos B de aspecto morfológico maduro y
biológicamente inmaduros. Las manifestaciones clínicas dependen dela acumulación progresiva de
linfocitos B en la médula ósea, ganglios linfaticos y
otros tejidos, así como de las alteraciones inmunitarias secundarias asociadas.
La LLC es la forma mas frecuente de leucemia, representando alrededor del 30% de todas las leucemias en
los países occidentales. Presenta una incidencia en estos países de 1 casos/100.000 habitantes y año, y la
mediana de edad de aparición es de unos 60 años.
Se desconoce la causa de la LLC, no estando relacionada con radiación ni agentes químicos. Es una enfermedad adquirida, no habiéndose observado un patrón
de herencia reproducible(19).
2.2.1. Características clínicas
El diagnóstico es casual en la mitad de los casos, por
hemogramas de rutina. En un 30% de los pacientes la
causa de consulta es la aparición de adenopatías, y en el
resto de ellos la causa es variada: astenia, anorexia, infecciones, etc. El hallazgo mas frecuente en la exploración
son las adenopatías (en un 90% de los pacientes), de caracter moderado generalmente e indoloras. El bazo
puede palparse en un 60% de los casos en fases avanzadas y en un 20-30% en el momento del diagnóstico. En
ocasiones pueden detectarse alteraciones secundarias a
la infiltración por tejido linfoide de diversos órganos y tejidos, siendo la infiltración cutanea la mas frecuente.
El hallazgo de laboratorio mas característico es la
leucocitosis, habitualmente entre 20 y 50 x 109/l, con
linfocitosis superior al 75%. La anemia se observa inicialmente en un 15-20% de los pacientes, siendo la
trombopenia menos frecuente. En fases avanzadas la
neutropenia puede ser grave, favoreciendo laaparición
de complicaciones infecciosas.
Los pacientes pueden clasificarse, de acuerdo a los hallazgos analíticos y de exploración en tres grandes grupos
pronósticos: de bajo riesgo (30% de los pacientes, linfocitosis), de riesgo intermedio (60% de los pacientes, linfocitosis mas adenopatías o mas organomegalia) y de
alto riesgo (10% de los pacientes, linfocitosis mas anemia
con o sin trombopenia)(20).
2.2.2. Tratamiento
Actualmente la LLC no tiene tratamiento curativo,
lo que unido al hecho de que suele tener un curso crónico
indolente y a la edad avanzada de la mayoría de los pacientes, hace que un objetivo terapéutico razonable sea
la paliación de los síntomas y la prolongación de la supervivencia. No obstante, los pacientes jóvenes con factores de mal pronóstico deberan recibir un tratamiento

con fines curativos. La estrategia del tratamiento debe
tener en cuenta, ademas, los diferentes grupos de riesgo
establecidos según el pronóstico. Así, en los pacientes
de bajo riesgo, cuya mediana de supervivencia es mayor de 10 años, el tratamiento debe ser conservador y
muchos pacientes nunca necesitaran tratamiento. Los
pacientes de riesgo intermedio tienen una mediana de supervivencia de 5 años, pudiendo no necesitar tratamiento si tienen escasa sintomatología y baja masa tumoral o necesitando tratamiento si la masa tumoral es
elevada. Por último, en los pacientes de alto riesgo, cuya
mediana de supervivencia es de 2 a 4 años, el tratamiento es obligado.
2.2.2.1. Tratamiento inicial(21)
– Clorambucilo. Es el tratamiento clasico de la LLC.
La pauta continua es de 0,07-0,2 mg/kg/día (6
mg/m2) por vía oral durante 3-6 semanas, disminuyendoprogresivamente hasta 2 mg/día cuando
se obtiene respuesta. Se usa mas la pauta intermitente de 20-30 mg/m2 por vía oral cada 14 días,
repartido en 2 días y asociando un corticoide oral
a dosis de 40-60 mg/m2 durante los mismos días.
Las tasas de respuesta son de un 20-60% para la
pauta continua y de un 80% para la intermitente
con corticoide. La duración del tratamiento suele
ser de 12 ciclos o 1 año.
– Ciclofosfamida. Pauta continua: 2-4 mg/kg/día (80120 mg/m2) vía oral durante 10 días, reduciendo posteriormente la dosis hasta alcanzar la dosis mínima
eficaz. Pauta intermitente: 600 mg/m2 vía intravenosa el día 1 con prednisona 40-60 mg/m2 vía oral durante 4-5 días. Los ciclos se repiten cada 14-28 días. La
aparición de cistitis hemorragica es el principal efecto tóxico.
– CVP. Ciclofosfamida 400 mg/m2 intravenosa los días 1 al 5, Vincristina 1,4 mg/m2 (maximo 2 mg) intravenosa el día 1 y Prednisona 100 mg/m2 vía oral los
días 1 al 5. Los ciclos son cada 3 semanas, aunque
posteriormente pueden ser cada 6 semanas para reducir la toxicidad, que consiste en mielosupresión, alteraciones gastrointestinales y neuropatía periférica.
En caso de neutropenia, pueden asociarse los factores estimulantes de colonias G-CSF o GM-CSF. La
duración del tratamiento CVP suele ser de entre 6 y 12
ciclos.
– CHOP y mini-CHOP. Ciclofosfamida 750 mg/m2
intravenosa el día 1, Adriamicina 50 mg/m2 (25
mg/m2 en el mini-CHOP) intravenosa el día 1, Vin-



cristina 1,4 mg/m2 (maximo 2 mg) intravenosa el día
1 y Prednisona 100 mg/m2 vía oral los días 1 al 5. Los
ciclos son cada 21-28 días y suelen administrarse de 6
a 8 ciclos. Elprincipal efecto tóxico es la mielosupresión, apareciendo también toxicidad gastrointestinal
y neurológica.
– Protocolo M-2. Melfalan 0 mg/kg/día vía oral los
días 1 al 4, Carmustina (BCNU) 0,5 mg/kg intravenosa el día 1, Ciclofosfamida 10 mg/kg intravenosa el
día 1, Vincristina 1 mg/m2 (maximo 2 mg) intravenosa el día 1 y Prednisona 1mg/kg vía oral los días 1
al 7 y 0,5 mg/kg vía oral los días 8 al 14. Los ciclos
se repiten cada 6 semanas y la toxicidad mas grave
que se produce es la mielosupresión.
2.2.2.2. Tratamiento de segunda línea
– Fludarabina. Se utiliza a dosis de 25 mg/m2 intravenosa durante 5 días consecutivos cada 28 días.
La misma dosis se ha utilizado durante 3 días
con resultados similares y menor toxicidad(22). La
tasa de respuesta oscila entre un 17 y un 74% en
pacientes previamente tratados, y en pacientes
no tratados se han alcanzado remisiones completas en el (23). También se utiliza asociada a
otros farmacos como el mitoxantrone y la ciclofosfamida. La toxicidad principal deriva de la
mielosupresión producida, observandose raramente toxicidad neurológica y síndrome de lisis
tumoral graves. Debe hacerse profilaxis antiinfecciosa con cotrimoxazol. En ensayos clínicos
se ha usado como terapia de primera línea, consiguiendo una tasa de respuestas mas alta que el
clorambucilo pero no alarga la supervivencia.
– Cladribina (2-CDA). Se usa habitualmente a dosis de 0 -0,2 mg/kg (2-8 mg/m2) intravenosa
durante 5 días, aunque también se utilizan pautas de 7 días en perfusión continua. Las tasas de
respuesta obtenidas en pacientes refractarios son
similares a las obtenidas con fludarabina, aunque
algunospacientes refractarios a esta última tuvieron alguna respuesta con cladribina(24). La toxicidad mas importante es la mielosupresión
siendo frecuentes las infecciones como consecuencia dicho efecto.
– Pentostatina. La dosis es de 2-4 mg/m2 intravenosa cada 14 días. Las respuestas obtenidas en pacientes refractarios oscilan entre un 25-30%. Sus
principales efectos tóxicos son mielosupresión
hapatopatía, nefropatía y neurotoxicidad.


– Otros tratamientos. En ocasiones es necesario recurrir a la radioterapia o a la esplenectomía, especialmente en caso de esplenomegalia progresiva gigante. Los anticuerpos monoclonales
pueden conseguir alguna respuesta. Los mejores
resultados se han informado con Campath-1H
pero con una toxicidad significativa (reacciones
asociadas a la infusión, infecciones, etc). También se ha utilizado en algunos casos el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (autólogo, alogénico, mini-alotrasplante) pero la
experiencia es escasa pues la mayoría de los pacientes no son candidatos a estas terapias por lo
avanzado de la edad(25).
3

LINFOMA NO HODGKIN

Los linfomas no hodgkinianos (LNH) constituyen un grupo muy heterogéneo de neoplasias linfoides. La incidencia del LNH se situa entre 3 y 6
casos por 100.000 habitantes/año. En general es
una enfermedad de los adultos, aunque algunos
subtipos son mas comunes en niños y adultos jóvenes. La etiología en la mayoría de los casos es
desconocida. Algunos casos se asocian a estados de
inmunodeficiencia congénita o adquirida, exposición a ciertos productos químicos, exposición a radiación ionizante, y ciertos virus(26).
3.1. Linfoma no Hodgkin: clasificaciónLas clasificaciones usadas actualmente son la
REAL (Revised European-American Lymphoma
Classification) que apareció en el año 1994 y la reciente clasisficación patrocinada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) que se muestra en
la Tabla 5(27). Ambas se basan en definir entidades
clínico-patológicas por estudios multiparamétricos
(morfología, inmunofenotipo, cariotipo y estudios
moleculares). La mayoría de los linfomas son de línea celular B
3.2. Linfoma no Hodgkin: clínica
Sería muy extenso hacer una descripción para cada
tipo de linfoma. Desde el punto de vista practico tiene
mas interés enfocar la clínica en relación al pronóstico y
es tradicional hablar de linfomas indolentes y linfomas
agresivos(28).




Tabla 5. Clasificación OMS de las neoplasias linfoides(27).
Neoplasia de células B
Neoplasia de células precursoras B
Leucemia/linfoma linfoblastico de células precursoras B
Neoplasia de células B madura (periférica)
Leucemia linfocítica crónica B/Linfoma linfocítico de célula pequeña B
Leucemia prolinfocítica de células B
Linfoma linfoplasmacítico
Linfoma de célula B de la zona marginal esplénico (+/- linfocitos vellosos)
Leucemia de células peludas (tricoleucemia)
Mieloma/Plasmacitoma
Linfoma de célula B de la zona marginal extranodal-Linfoma tipo MALT
Linfoma de células B de la zona marginal nodal [+/- células B monocitoide]
Linfoma folicular
Linfoma de células del manto
Linfoma difuso de células B grandes
Linfoma de células B grande mediastínico
Linfoma primario de efusiones/cavidades
Linfoma de Burkitt y de célula tipo Burkitt
Neoplasia de célula T y célula NKNeoplasia de células precursoras T
Leucemia/linfoma linfoblastico de células T precursoras
Neoplasias de células T maduras (periférica)
Leucemia prolinfocítica de células T
Leucemia linfocitica de células T granular
Leucemia de células NK agresiva
Linfoma/leucemia de células T del adulto (HTLV+)
Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal
Linfoma de células T tipo enteropatía
Linfoma de células T gamma-delta hepatoesplénico
Linfoma de células T subcutaneo seudopaniculítico
Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Linfoma anaplasico de células grandes CD30+, primario cutaneo
Linfoma de células T periférico, sin especificar
Linfoma de células T angioinmunoblastico
Linfoma anaplasico de célula grandes, primario de tipo sistémico
Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)
Linfoma de Hodgkin nodular predominantemente linfocítico
Linfoma de Hodgkin Clasico
Linfoma de Hodgkin esclerosis nodular
Linfoma de Hodgkin clasico rico en linfocitos
Linfoma de Hodgkin celularidad mixta
Linfoma de Hodgkin deplección linfocitaria

Sólo se han incluido las categorías principales. Las formas mas frecuentes se muestran en negrita.
HTLV1: human T-cell leukemia virus; MALT: mucosa associated lymphoid tissue; NK: natural killer



– Linfomas indolentes. La naturaleza indolente de
un linfoma se traduce en un largo periodo de
tiempo desde la aparición del tumor hasta su
diagnóstico, a veces con regresiones espontaneas, a menudo con linfocitosis, y una relativa larga
supervivencia. Sin embargo, son casi siempre incurables y el paciente finalmente fallecera por el
linfoma. Se consideran linfomas indolentes el
linfoma folicular (22%de todos los linfomas), el
linfoma de la zona marginal (10%), el linfoma de
linfocitos pequeños (5-7%), el linfoma linfoplasmacítico (1%) y la tricoleucemia ( 60 años, estadio III-IV,
LDH sérica alta, Performance estatus (ECOG)
de 2 ó mayor, y número de localizaciones extralinfaticos mayor de 1.

3.4.1. Tratamiento de los linfomas indolentes
3.4.1.1. Estadios localizados
(I y II sin masa voluminosa)
La radioterapia es el tratamiento de elección de
los estadios localizados lo cual supone menos del
20% de los linfomas indolentes. Cuando el estadiaje es exhaustivo la radioterapia obtiene un 50-75% de
supervivencia libre de progresión (SLP) a los 10
años, la mayoría de los cuales pueden considerarse curados. El añadir quimioterapia no mejora la supervivencia global (SG). Algunos linfomas localizados
pueden ser curados con cirugía especialmente los de
localización gastrointestinal.
3.4.1.2. Estadios avanzados
No hay ningún tratamiento que cure los linfomas de bajo grado en estadios avanzados (III-IV) ni
que modifique sustancialmente la evolución clínica.
Este hecho justifica la actitud de vigilancia sin tratamiento, sobre todo en los pacientes asintomaticos
de mayor edad, sin adenopatías voluminosas ni signos de progresión. En los pacientes mas jóvenes o
cuando hay síntomas o factores de mal pronóstico
esta indicado el tratamiento con quimioterapia. Los
linfomas de bajo grado responden a una variedad de
agentes como alquilantes únicos o poliquimioterapia.
Cuando la enfermedad tiene una progresión
lenta se recomienda el uso de agentes alquilantes
únicos como el clorambucilo o la ciclofosfamida.
Generalmente se prefiere elclorambucilo bien en
pauta continua (2-10 mg/día) o intermitente (16
mg/m2/día durante 5 días cada mes). En pacientes
con progresión rapida, síntomas B, masas adenopaticas compresivas, o cuando se necesita una respuesta rapida se emplea la poliquimioterapia, habitualmente el esquema CVP o CHOP (Tabla 8). El
linfoma folicular es el mas quimiosensible entre los
linfomas indolentes, consiguendo la poliquimioterapia remisiones en el 54-88%. Con estos esquemas
se consigue un mejor control de la enfermedad que
con la monoterapia pero sin ventajas en la superviencia.
En los linfomas foliculares mixtos (tipo III), y
el linfoma indolente transformado a un linfoma
agresivo deben tratarse siempre con un esquema tipo CHOP.




Tabla 8. Esquemas de quimioterapia mas usados en el LNH(33).
Esquema

Dosis

Comentarios

Ciclofosfamida
Vincristina
Prednisiona

750 mg/m2 i.v. días 1º en 1 h
1,4 mg/m2 (max 2) i.v. día 1º en 10 m
100 mg/m2 v.o/i.v./i.m. días 1º al 5º

CVP cada 21 días
Uso: linfomas indolentes.
Puede asociarse con Rituximab

Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Prednisona

750 mg/m2 i.v. día 1º en 1 h
50 mg/m2 i.v. día 1º en 30 m
1,4 mg/m2 (max 2) i.v. día 1º en 10 m
60 mg/m2 i.v./v.o días 1º al 5º

CHOP cada 21 días
CHOP cada 14 días con FEC-G desde el día +5
Puede asociarse con Rituximab
Uso: linfomas agresivos; LNH
indolentes de mal pronóstico

Ciclofosfamida
Mitoxantrona
Vincristina
Prednisona

750 mg/m2 i.v. día 1º en 1 h
12 mg/m2 i.v. día 1º en 30 m
1,4 mg/m2 (max 2) i.v. día 1º en 10 m
60 mg/m2 i.v./v.o días 1º al 5º

CNOP cada 28 días
Uso: linfomas agresivos; LNHindolentes de mal pronóstico

Fludarabina

25 mg/m2 ev días 1º al 5º

Uso: LLC recaída/resistente a alquilantes.
Ciclos cada 28 días.

2-CDA
(cladribina)

0,1 mg/kg i.v. x 7 días

Uso: tricoleucemia un solo ciclo.
En LLC (2ª línea) cada 28 días

DCF (pentostatina) 4 mg/m2 ev cada 14 días, 4-6 ciclos

Uso: tricoleucemia, 4-6 ciclos

Fludarabina
Ciclofosfamida
Mitoxantrona

25 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º
200 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º
6 mg/m2 i.v. en 30 m día 1

FCM cada 28 días.
Uso: LLC y linfomas indolentes.
Orden de administración FÆCÆM

Fludarabina
Mitoxantrona
Dexametasona

25 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º
10 mg/m2 i.v. en 30 m día 1º
20 mg i.v. o v.o. días 1º al 5º

FMD cada 28 días sólo o alternando con FC
Uso: linfomas indolentes

Fludarabina
Ciclofosfamida

25 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º
250 mg/m2 i.v. en 30 m días 1º al 3º

FC cada 28 días
Uso: linfomas indolentes

Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Prednisona

1500 mg/m2 i.v. día 1 en 1 h + MESNA
65 mg/m2 i.v. día 1º en 30 m
1,4 mg/m2 (max 2) i.v. día 1º en 10 m
60 mg/m2 i.v./v.o. días 1º al 5º

Mega CHOP. Ciclos cada 21 días.
MESNA: 150% dosis de CFM
repartida a 1, 4 y 8 horas
Uso: LDCG-B con IPI intermedio/alto y alto.

Metotrexato
Adriamicina
Ciclofosfamida
Vincristina
Prednisona
Bleomicina

400 mg/m2 i.v en 4 horas S 2ª ª,10ª.
50 mg/m2 i.v. en 30 m S 1ª,3ª,5ª,7ª,9ª,11ª
350 mg/m2 i.v. en 1 h S 1ª,3ª,5ª,7ª,9ª,11ª
1,4 mg/m2 (max 2) i.v. S 2ª,4ª,6ª,8ª,10ª,12ª
75 mg v.o./i.v. (dosis total) diaria
10 mg/m2 i.v. en 45 m S 4ª, 6ª, 11ª

MACOP-B. El tratamiento dura 12 Semanas
El 25% delMTX en bolus y el resto en 4 horas.
A las 24 horas del MTX se da Folínico
10 mg/m2/6 h x 6 dosis
Uso: LNH agresivos.

Con los analogos de las purinas se hara profilaxis para infecciones oportunistas al menos con cotrimoxazol (Septrim Forte 1
/12 h v.o. dos o tres días a la semana mas acido fólico) manteniéndola pos tratamiento hasta la recuperación del número de
linfocitos CD4+.



3.4.1.3. Nuevas aproximaciones al tratamiento
de los linfomas indolentes
Analogos de las purinas(34). Agentes como la cladribina, la pentostatina o la fludarabina consiguen tasas de
respuestas mas altas que los tratamientos clasicos. Sin
embargo la mediana de duración de la respuesta y tasa de
progresión no parece ser diferente y no es esperable que
modifiquen la superviencia. Se usan previo a un trasplante autólogo como método de “purging” y también
pueden utilizarse cuando otros tratamientos han fracasado. La droga mas usada es la fludarabina, generalmente en combinación con otros agentes, como el esquema FMD y FMC (Tabla 8).
Interferón(35). Muchos estudios randomizados
han mostrado el beneficio del IFN en la terapia primaria del linfoma folicular. Las aproximaciones han
incluido el uso de interferón asociado con la quimioterapia o bien como terapia de mantenimiento
con 2-5 millones tres veces a la semana durante 1824 meses. El IFN prolonga la duración de la respuesta, y quizas la SG. El principal problema del
IFN es la mala tolerancia.
Anticuerpos monoclonales(36). Los mejores resultados se han conseguido con rituximab (anti CD20). La indicación autorizada del rituximab es el linfoma folicular como terapia desegunda línea. La dosis estandar es
375 mg/m2 semanalmente x 4. La toxicidad suele asociarse con la primera infusión: fiebre, escalofrios, astenia
etc. En pacientes con alta carga tumoral y con alto recuento linfocitario puede producirse un síndrome de lisis tumoral y una forma severa de síndrome de liberación
de citocinas (hipotensión y broncoespasmo). En el linfoma folicular (LF) como terapia de segunda línea el rituximab consigue remisiones en el 46% de los pacientes
con una mediana de duración de la remisión de 10-13
meses. La tasa de respuestas es mas alta cuando se usa como terapia de primera línea y cuando se asocia a CHOP.
Es muy interesante la alta frecuencia de remisiones
completas (RC) y remisiones moleculares en el LF pero
de momento se desconoce si este progreso se traduce en
una mejor supervivencia. La tasa de respuesta en la LLC
y el LLP es baja (0 x 109/l
la terapia estandar es bien tolerada y puede producir remisiones
Linfomas en el paciente sometido a trasplante de
órganos. Su frecuencia se asocia con la severidad de
la inmunosupresión. La primera etapa del tratamiento es reducir la inmunosupresión lo mas posible.
Si esto falla el uso de anticuerpos monoclonales (rituximab) puede ser la terapia de elección. El interferón en algunas ocasiones también consigue remisiones. Si lo anterior falla se usara la quimioterapia, pero
el pronóstico es malo. El tratamiento de elección en
el paciente con linfoma pos trasplante alogénico de
PH es la infusión de linfocitos T del donante específicos para el VEB.
4

LINFOMA DE HODGKIN.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Y TRATAMIENTO

4.1. Linfoma de Hodgkin
epidemiología y clínica
Lasclasificaciones REAL y OMS por vez primera incluyen la enfermedad o linfoma de Hodgkin (LH) en la misma clasificación que los linfomas
no hodgkinianos. Ahora se sabe que la célula paradigmatica de esta enfermedad, conocida como célula
de Sternberg, se origina a partir de los linfocitos B de
los ganglios linfaticos. En la Tabla 5 se muestran las
entidades agrupadas con el nombre de LH según la
clasificación OMS. Cada entidad muestra una morfología distinta pero también se asocia con datos
clínicos y pronósticos reflejando la heterogeneidad

1053

del LH(28).
Es un linfoma poco frecuente con una de incidencia de 3 por 100.000 habitantes y año. Representa un tercio del total de los linfomas. Hay bastante evidencia que señala al virus de Epstein-Barr
como causa de alrededor del 40% de los casos de
LH que se observan en el mundo occidental(26).
El motivo de consulta suele ser una adenopatía
indolora, generalmente cervical o axilar. Otras veces
se consulta por los denominados síntomas B (2530%): fiebre tumoral, sudores nocturnos, pérdida
de peso significativa. La anemia, linfopenia, aumento de la velocidad de sedimentación globular,
elevación de la fosfatasa alcalina y elevación de la
LDH son las anomalías analíticas mas habituales(43).
4.2. Linfoma de Hodgkin
estadio y factores pronósticos
El objetivo de la terapia en la enfermedad de
Hodgkin es la curación. La curación puede conseguirse con varias estrategias, eligiendo la mas adecuada para cada paciente en función del subtipo
pronóstico. El estadio es el parametro fundamental y por ello el linfoma de Hodgkin se clasifica en
enfermedad localizada cuando se tratan conradioterapia (+/- quimioterapia) e incluye los estadios III sin síntomas B; y enfermedad extensa cuando se
tratan con quimioterapia (+/- radioterapia) e incluye los estadios III-IV, y cualquier estadio con síntomas B(43, 44).
Para estadiar se usa la clasificación de Ann Arbor
(Tabla 6) con algunas modificaciones conocidas como Clasificación de Cotswolds(29). La metodología
para el estudio es similar a la descrita para los LNH.
Es muy importante idenficiar las masas voluminosas (bulky), que son aquellas con un tamaño de 10
cm o mas y las masas mediastínicas que superan en
un tercio el diametro toracico. La laparotomía actualmente no se aconseja, en su lugar se usan los
factores pronósticos para predecir el riesgo de enfermedad abdominal oculta.
El conocimiento de los factores pronósticos es
otro aspecto fundamental en el estudio previo al
tratamiento. Son factores de mal pronóstico la edad
mayor de 45 años, VSG >50 mm/h, histología celularidad mixta, mas de tres ganglios enfermos, masas voluminosas, síntomas B, estadio IV, hipoalbuminemia, anemia, sexo varón, leucocitosis y
linfopenia(43, 45, 46).




4.3. Linfoma de Hodgkin
tratamiento de los estadios localizados

4.4. Linfoma de Hodgkin
tratamiento de la enfermedad extensa

Ningún método, radioterapia limitada o extensa,
quimioterapia o tratamiento combinado (quimioterapia
mas radioterapia) ha mostrado diferencias en la SG. Los
tratamientos que no incluyen quimioterapia se asocian
con alta tasa de recaída (20-40%) pero esto no afecta a la
supervivencia global pues en el momento de la recaída la
enfermedad sigue siendo quimiosensible. Actualmentese curan el 75-95% dependiendo de los subgrupos pronósticos(45, 46).
En los pacientes con ningún factor pronóstico
desfavorable (una minoría) suelen tratarse sólo con
radioterapia y el resto (la mayoría) suelen recibir radioterapia mas quimioterapia. El esquema de quimioterapia
mas utilizado es el ABVD, pero se han desarrollado
otros que prescinden de agentes alquilantes con el objetivo de minimizar el riesgo de neoplasias secundarias
(VBM, NOVP).
Los pacientes con enfermedad mediastínica
grande (>10 cm) deben recibir siempre terapia
combinada, es decir quimioterapia mas radioterapia.
Aquellos con síntomas B se trataran como los estadios avanzados, es decir con quimioterapia. Otra
opción terapéutica es usar solo quimioterapia. Se
usa en niños para evitar los efectos adversos de la radioterapia sobre el crecimiento. En las series publicada en niños los resultados son excelentes pero
en los adultos hay poca experiencia.

El primer avance en el tratamiento de la enfermedad
de Hodgkin extensa vino de De Vita et al en los años
60 con el régimen MOPP. Con este régimen el 84% de
los pacientes en estadio avanzado alcanzaron la RC y el
64% de estos seguían libres de enfermedad 20 años
después. El régimen MOPP (mecloretamina, vincristina
procarbacina, prednisona) fue el estandar durante muchos años pero tiene notable toxicidad de tipo neurológico, esterilidad y neoplasias secundarias. Ademas hay
un 20% de pacientes que no alcanzan la remisión y otro
20% van a recaer. Para solventar estos problemas surgió
el ABVD (Tabla 10) que mostró ser superior al MOPP
en primera línea tanto en RC como en SLP, y probablemente también en la SG(47).Sin embargo la principal
ventaja del ABVD sobre el MOPP no es la mayor eficacia
sino la menor toxicidad. Suelen administrarse entre 6 y
8 ciclos.
Los resultados del ABVD son buenos pero muchos pacientes todavía no responderan o van a recaer. Por
ello han investigado otros regímenes sobre todo para
los pacientes con muchos factores pronósticos adversos. Primero aparecieron los denominados regímenes
alternantes (MOPP/ABVD o similares) y los regímenes híbridos (MOPP/ABV o similares) pero no son
claramente superiores al ABVD y sí mas tóxicos. Actualmente el esquemas mas prometedor es el BEACOPP (Tabla 11). Este esquema se ha mostrado muy
eficaz en un estudio randomizado, pero no parece que es-

Tabla 11. Protocolos de acondicionamiento mas utilizados para el trasplante en el LNH y LH(42).
Protocolo

Dosis

Comentarios

Ciclofosfamida
BCNU
VP-16

1,5 g/m2 i.v. en 2 h días -6, -5, -4, -3
300 mg/m2 i.v. en 2 h día -6
150 mg/m2 i.v. en 1 h/12 h días -6, -5, -4

CBV.
Uso en el LH

BCNU
VP-16
Ara-C
Melfalan

300 mg/m2 i.v. en 2 h día -6
200 mg/m2 i.v. en 2 h días -5, -4, -3, -2
200 mg/m2 i.v. en 2 h días -5, -4, -3, -2
140 mg/m2 i.v. en 1 h día –1

BEAM.
Uso en LH y LNH

Ciclofosfamida
Irradiación CT

60 mg/kg i.v. en 1 h días -6, -5
10-12 Gy en fracciones, días -3, -2, -1

Uso: LNH indolente y Linfoblastico

* Hay numerosas variantes de estos protocolos.



té exento de causar neoplasias secundarias. También se
ha informado de buenos resultados con el denominado
régimen Stanford V. En relación a nuevas drogas, la vinorelbina, la gemcitabina, la bendamustina y la idarubicina se hanmostrado activas en LH y tal vez se incorporen a los esquemas de poliquimioterapia en futuros
ensayos.
4.5. Linfoma de Hodgkin
tratamiento de la recaída
Aproximadamente el 30-45% de los pacientes
con LH en estadio avanzado que alcanzan la RC
con quimioterapia van a recaen, generalmente en
los 3 años que siguen al tratamiento. La duración
de la primera remisión es un aspecto fundamental
si la recaída es tardía (> 1 año) y no se acompaña
de datos de muy mal pronóstico, puede conseguirse una nueva remisión en un 60-80% de los pacientes, bien con el mismo régimen usado al diagnóstico o bien con un esquema alternativo y la mitad de
estos pacientes no volveran a recaer(43).
Los pacientes refractarios iniciales (10-15% de la
EH avanzada) y las recaídas precoces tienen mal
pronóstico con quimioterapia convencional y deben tratarse siempre con quimioterapia en altas dosis: TPH autólogo generalmente a partir de sangre
periférica. Los regímenes de acondicionamiento
mas usados son el BEAM y el CVB (Tabla 10) Antes del trasplante se intentara conseguir una remisión al menos parcial, bien con un esquema estandar
(ABVD, MOPP, BEACOPP, Stanford V) o con esquemas de segunda línea como el DHAP y el miniBEAM (Tabla 9).
La eficacia del trasplante también depende de
la calidad y duración de la respuesta al primer tratamiento. En remisión inicial menor de 12 meses
con trasplante se consigue una SLP de 40-65%; si la
remisión inicial fue superior al año la SLP pos trasplante es del 75%; en la refractariedad primaria es del
20-40%; y en segundas o posteriores recidivas del
20%(48).
4.6. Efectos adversos tardíos
La mortalidad relacionada con eltratamiento
es un problema enorme. A los 15 años del diagnóstico la mortalidad no relacionada con la enfermedad de Hodgkin supera a la provocada por progresión tumoral, y ello se debe a la toxicidad del
tratamiento(43). Estas muertes son asociadas con tumores, pero también por infarto agudo de miocardio, y por infecciones.
El riesgo de desarrollar un leucemia mieloide aguda
y un SMD en pacientes tratados con MOPP es de 0 % por año para los primeros 10 años. El riesgo se asocia al uso de alquilantes, a la necesidad de retratamiento
y la realización de trasplante de PH por recaída. No esta claro que el ABVD sea leucemógeno.
En relación a los tumores sólidos parece que es mas
carcinogénica la radioterapia que la quimioterapia pero
ambos se asocian con el desarrollo de estos tumores. El
mas claramente aumentado respecto a la población
normal es el LNH (4-5% a los 10 años) pero el riesgo absoluto es pequeño. Son el cancer de pulmón y de mama
los mas frecuentes en términos absolutos, pero no los
únicos que se incrementan. El riesgo de aparición de estos tumores continua incluso después de los 15 años del
tratamiento.
La patología cardiaca consituye la segunda causa de
muerte tóxica después de las neoplasias. El riesgo aparece
a partir de los 5 años, es mayor en varón y se asocia sobre todo con el infarto de miocardio.
Toxicidad pulmonar severa debida a la bleomicina se
ve en el 1-3% de pacientes que han recibido 6 ciclos de
ABVD. El hipotiroidismo clínico se ve en el 6-25% de los
pacientes radiados.
La infertilidad es un problema con el MOPP y el
TPH. La quimioterapia tipo MOPP produce azoospermia completa en todos lospacientes y menos de un
10% se recuperan con los años. El MOPP produce
amenorrea en el 40% de las mujeres. El ABVD da menor daño gonadal tanto en el varón como la mujer y el
daño suele ser reversible. Los trasplantes habitualmente
dan esterilidad irreversible tanto en el varón como la
mujer. La irradiación infradiafragmatica puede dar esterilidad irreversible pero puede ser evitada con técnicas de protección.
5

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES.
MIELOMA MÚLTIPLE

Las gammapatías monoclonales representan un
grupo de diversos trastornos caracterizados por una
clona de linfocitos o células plasmaticas que tienen capacidad de producir una inmunoglobulina o un fragmento de ella, que puede detectarse en sangre y/o orina
en forma de una banda o componente monoclonal
(CM). La Tabla 12 muestra la clasificación actual de las
gammapatías monoclonales(49).


Tabla 12. Clasificación de las gammapatías monoclonales.
– Gammapatía monoclonal de significado
indeterminado
Mieloma múltiple
Mieloma quiescente
Mieloma no secretor
Mieloma osteosclerótico
Plasmocitoma óseo solitario
Plasmocitoma extramedular
Leucemia de células plasmaticas
– Macroglobulinemia de Waldenström
– Enfermedades de las cadenas pesadas
– Amiloidosis primaria

Respecto a la distribución por enfermedad se estima
que el 70% de los componentes monoclonales detectados en una población son gammapatías monoclonales
de significado indeterminado (GMSI) y el resto se distribuye de la siguiente forma: el 17% para mieloma múltiple (MM), el 8% para la amiloidosis, el 8% linfomas y
leucosis linfatica crónica, el 2% plasmocitomas solitarios y el 2%macroglobulinemia de Waldenström.
5.1. Gammapatía monoclonal de significado
indeterminado
El hallazgo de una proteína monoclonal (PM) en el
suero o en la orina de una paciente no implica necesariamente la presencia de una gammapatía monoclonal
maligna. La GMSI constituye el principal ejemplo al
respecto. La GMSI se caracteriza por la presencia en
suero de un pico M 1.500/µl el día 0, LNH en paciente VIH, estado general desfavorable y enfermedad
tumoral avanzada. Por tanto, para pacientes previamente no tratados que reciben la mayoría de los regímenes de quimioterapia
no se recomienda la administración primaria de FCH.
2. Profilaxis secundaria
La administración de FCH puede disminuir la probabilidad de neutropenia febril en pacientes que hayan presentado episodios
de neutropenia febril en el anterior ciclo de tratamiento o que hayan sufrido un retraso o descenso de dosis por neutropenia
prolongada. Sin embargo, aún no se ha demostrado una reducción en la mortalidad asociada a fiebre y neutropenia, ni tampoco en la respuesta tumoral ni en la supervivencia cuando se mantiene la misma dosis de quimioterapia y sólo se realiza profilaxis
secundaria. La ASCO recomienda que los clínicos consideren una reducción de dosis después de fiebre o neutropenia severa o
prolongada tras un ciclo anterior de tratamiento, y que sólo se utilicen los FCH en situaciones donde es esencial mantener la dosis de quimioterapia y su intensidad.
3. Tratamiento con FCH
A. Paciente afebril. Los FCH no deberían ser rutinariamente utilizados en estos pacientes.
B. Paciente febril. La utilización de FCH en pacientes de alto riesgo debe ser considerada, ya que los beneficios enestas circunstancias no han sido probados. Los factores de riesgo incluyen: neutropenia profunda (recuento absoluto de neutrófilos
>100/m l), enfermedad primaria no controlada, infección fúngica invasiva, neumonía, hipotensión e indicadores clínicos de
sepsis.
4. Utilización de FCH para aumentar la intensidad de dosis
No hay evidencia que apoye el uso de FCH para incrementar la intensidad de dosis de quimioterapia o el esquema o ambos
fuera de un ensayo clínico.
5. Utilización de FCH como adyuvante en trasplante de células progenitoras
Se recomienda el uso de FCH para la movilización de células progenitoras periféricas y después de la infusión de éstas. La dosis
óptima de FCH para movilización esta en investigación, pero se recomienda una dosis de10 µg/kg/día para G-CSF.
6. FCH en pacientes con leucemia aguda y síndrome mielodisplasico
A. Leucemia mieloide aguda (LMA). El uso de FCH puede ser considerado en esta situación si el beneficio en términos de acortamiento de la estancia hospitalaria supera el coste del factor. Ningún estudio ha demostrado una mejoría significativa en la tasa de respuesta completa o en el resultado a largo tiempo. Si parece obtenerse algún beneficio (acortamiento de la duración de
la neutropenia) después de una quimioterapia de consolidación para pacientes con LMA en remisión. La evidencia disponible indica que los FCH pueden ser recomendados después de completar la quimioterapia de consolidación.
B. Síndrome mielodisplasico. Indicado sólo en el subgrupo de pacientes con neutropenia grave e infecciones recurrentes.
C. Leucemia linfoblastica aguda (LLA). Los datos son suficientes para recomendar laadministración de G-CSF empezando
después de completar los primeros días de quimioterapia de la inducción inicial o del primer curso postremisión, ya que
acorta la duración de la neutropenia a menos que 1000/mm3 en una semana.
D. Leucemia en recaída. Los datos disponibles no son suficientes para recomendar o no el uso de FCH en pacientes con LLA en
recaída. Como no hay evidencia, deberían ser juiciosamente utilizados en subgrupos de pacientes.
7. FCH en pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia conjuntamente
Deberían evitarse en pacientes que reciben conjuntamente quimioterapia y radioterapia. En ausencia de quimioterapia, el uso terapéutico de FCH puede considerarse en pacientes que reciben radioterapia que implique grandes areas, si se esperan retrasos prolongados secundarios a la neutropenia.
8. Uso de FCH en población pediatrica
Las guías recomendadas para adultos son generalmente aplicables para la población pediatrica. No obstante, las dosis óptimas no
han sido establecidas.
9. Dosis/vía y régimen de administración
En adultos la dosis recomendada de G-CSF es 5 µg/kg/día y 250 µg/m2/día para GM-CSF (sargramostin). Para la movilización
de células progenitoras hematopoyéticas se recomienda administrar 10 µg/kg/día para G-CSF. No esta aconsejada la escalada de
dosis y se recomienda ajustar la administración al contenido del vial como estrategia apropiada para maximizar la relación coste-beneficio. La vía preferida de administración es la subcutanea, aunque es aceptable, si las condiciones clínicas lo exigen, el
empleo de la vía intravenosa.
10. Inicio y duración de la administración de FCH
El tiempo de inicio y la duración óptima estatodavía en investigación. Las recomendaciones de la ASCO de 1996 sugerían iniciar la ad ministración entre 24 y 72 horas después de la quimioterapia y continuar hasta que las cifras de neutrófilos sean iguales o superiores a 10.000/µL. Sin embargo, una duración mas corta puede ser suficiente para conseguir una adecuada recuperación clínica, considerando la conveniencia del paciente y el coste. Iniciar la administración de FCH 5 días después de la infusión
de células progenitoras es razonable y esta basado en estudios clínicos.
CSF pero tiene una toxicidad significativa. El G-CSF
se administra a una dosis de 5 µg/kg desde el día +2
ó 5 y el momento de la citaféresis se decide según el
número de precursores hematopoyéticos en sangre
monitorizados por citometría. La movilización con
G-CSF es sencilla y habitualmente eficaz. Se administra G-CSF a 10-20 µg/kg/día durante 4 días y al
quinto día se recogen por citaféresis los precursores
movilizados desde la médula a la sangre. La combinación de citocinas para mejorar la movilización se
encuentra en investigación, sobre todo la asociación de
factor de célula stem con G-CSF. El G-CSF administrado postrasplante (10 µg/kg/día desde el día +5
consigue acortar la duración de la neutropenia pero
el beneficio clínico es discreto puesto que no reduce
significativamente la incidencia de episodios febriles.
Los efectos secundarios de los G-CSF recombinantes son leves y de corta duración. El mas característico es el dolor óseo, muchas veces generalizado y normalmente de intensidad leve-moderada.
El dolor no implica gravedad alguna y responde
bien al tratamientosintomatico con analgésicos de
potencia baja-moderada. La fiebre, el exantema y el
aumento de peso son efectos secundarios muy poco frecuentes. Son características ciertas alteraciones bioquímicas como la elevación de la fosfatasa
alcalina. Los efectos tóxicos de los GM-CSF son
mas frecuentes y severos que los de los G-CSF.
La eficacia de las citocinas no esta totalmente
optimizada, debido a su rapida eliminación por vía
renal o a la proteólisis a nivel tisular. En el objetivo
de mejorar las propiedades cinéticas se estan investigando ciertas modificaciones de la molécula con el
fin de conseguir un efecto mas prolongado. Los
mejores resultados se han conseguido mediante la
conjugación con el polímero sintético soluble en
agua: polietilenglicol (PEG) y mediante la hiperglicosilación. El pegfilgrastim podría ser aprobado
con las mismas indicaciones que la forma no pegilada. Una sola dosis de pegfilgrastim por ciclo de
quimioterapía consigue un efecto equivalente a las
administraciones diarias de filgrastim en la mejoría
de la neutropenia asociada a la quimioterapia.
6.2. Factor estimulador de colonias
eritrocíticas: eritropoyetina
La EPO es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de los precursores del
compartimento de células progenitoras. Estimula in vi-

vo la eritropoyesis y tiene importantes aplicaciones clínicas
en situaciones de déficit de eritropoyesis atribuible a una
producción defectuosa de eritropoyetina, especialmente en la anemia asociada a la insuficiencia renal. La definición de una producción de EPO defectuosa se basa en
el bajo nivel de EPO para una hemoglobina en comparación con lacurva de referencia. Las condiciones clínicas con defectuosa producción de EPO son aparte
de la uremia las siguientes: anemia de la prematuridad,
anemia de la inflamación (artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, infección crónica y sida) y
anemia de la neoplasia (tumor sólido, mieloma, linfoma)(61).
La anemia asociada al cancer es una de las manifestaciones que mas negativamente inciden en la calidad
de vida del paciente oncológico. La etiología de la anemia
es multifactorial. Por una parte esta la toxicidad hematológica por los tratamientos de quimioterapia y radioterapia. Por otro lado asociados al tumor como puede ser
el sangrado, alteración en la ingesta de alimentos, pobre
estado nutricional o la infiltración tumoral de la médula
ósea. Pero ademas el propio proceso oncológico se asocia con anemia de modo intrínseco, asociado a una producción relativamente baja de EPO causada por citocinas liberadas por el tumor o por monocitos activados.
El tratamiento clasico de la anemia en el paciente
oncológico es la administración de concentrados de hematíes, pero este tratamiento presenta los riesgos asociados a los tratamientos con derivados de la sangre, así
como la necesidad de la vía endovenosa y la atención
hospitalaria. En estos casos la administración subcutanea
de EPO humana recombinante (rHuEPO) se presenta
como una alternativa terapéutica y los ensayos realizados
han demostrado que eleva los niveles de hemoglobina
disminuye los síntomas asociados a la anemia y reduce las
necesidades de transfusiones de hematíes. La eficacia de
la rHuEPO no se asocia al tipo de tumor pero sí a la eficacia de la quimioterapiasobre todo en las neoplasias
hematológicas (mieloma múltiple y linfoma).
Entre las indicaciones autorizadas en España, se recoge su uso para pacientes oncohematológicos: “tratamiento de la anemia y reducción de los requerimientos
transfusionales en pacientes adultos que reciben quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y en los que la valoración del estado general (ej.: estado cardiovascular
anemia previa al inicio de la quimioterapia) indique riesgo de transfusión sanguínea”.
La dosis ideal y la pauta de administración de EPO



para el tratamiento de la anemia asociada al cancer se
ha establecido a lo largo de los últimos años. La posología
inicial recomendada se sitúa en las 150 UI/kg administrada por vía subcutanea 3 veces por semana. Se puede
duplicar la dosis si, tras 4 semanas de tratamiento, no se
objetiva respuesta. En caso de producirse descensos de
hemoglobina superiores a 1 g/dl con el primer ciclo de
quimioterapia no se recomienda continuar con el tratamiento. Si se producen incrementos mensuales superiores a los 2 g/dl se recomienda reducir la dosis al 50%.
El tratamiento debe mantenerse hasta 3 semanas de haber terminado la quimioterapia y no se recomienda su
continuación en caso de sobrepasar los 14 g/l de hemoglobina. En este último caso se reiniciara el tratamiento con el 50% de la dosis una vez que la hemoglobina descienda por debajo de los 11-12 g/dl(58). Al igual
que en la anemia de la insuficiencia renal, cuando se usa
rHuEPO hay que asegurar un control o aporte de hierro.
Se han usado otras pautas de administración de rHuEPO, y un estudioreciente ha demostrado la eficacia y
tolerabilidad de la administración de ésta en dosis única
semanal de 40.000 UI(62).
Las tasas de respuesta informadas varían del 32 al
85% probablemente como reflejo de los diferentes criterios usados para definir la respuesta. El alto costo de este tratamiento hace deseable establecer unos crierios
predictivos. Sin embargo, no se ha podido determinar un
modo seguro de predecir la respuesta antes de iniciar el
tratamiento. Quizas el mejor criterio de baja probabilidad
de respuesta sea una subida de la Hb menor de 0 g/dl
a las dos semanas junto a un nivel de EPO sérico > 100
U/l.
Los efectos secundarios parecen iguales que en la
población renal y por ello van asociados a excesivos aumentos de la hemoglobina
La administración de rHuEPO en el trasplante
alogénico de médula ósea produce una recuperación eritrocitaria mas rapida y asegura un periodo de
dependencia transfusional mas corto. En el trasplante autólogo, no aporta ventajas significativas
en la recuperación eritrocitaria ni en los requerimientos transfusionales.
Recientemente se ha comercializado una nueva
proteína estimuladora de la eritropoyesis: darbepotin alfa con una semivida mas larga, que implica que puede administrarse con menor frecuencia que rHuEPO. En la actualidad, en España, no esta aprobada para el
tratamiento de la anemia asociada al cancer.