RESUMEN Antecedentes: En cancer de pancreas locorregionalmente
avanzado o metastasico, la supervivencia media a cinco años es de
cuatro meses y la calidad de vida es fuertemente impactada por síntomas como
son: dolor, nausea y debilidad. Objetivo: Analizar la eficacia,
tolerabilidad e impacto en la supervivencia de pacientes con cancer de
pancreas avanzado tratados con gemcitabina. Pacientes: Sujetos con
cancer de pancreas, histológicamente confirmado, de edad
adulta, sin distinción de raza ni sexo,
tratados con gemcitabina 1250 mg/m2, días uno, ocho y 15. Se excluyeron
aquéllos con creatinina sérica mayor a 1.5 mg/dL, bilirrubina
total mayor a 2 mg/L y cuenta leucocitaria menor a 3,500 células/mm3,
hemoglobina < 9 g/L y plaquetas < 100,000/mm3. Se evaluó edad,
sexo, fecha del
diagnóstico, estirpehistológica, etapificación,
número y sitios de metastasis, escala de Karnofsky, número
de ciclos recibidos, cifras de leucocitos, plaquetas y hemoglobina en cada
aplicación y síntomas asociados a la aplicación del farmaco. También se valoró la respuesta terapéutica
(RT), efectos adversos, el tiempo de duración de la respuesta
terapéutica y causas de muerte. Resultados: Veinte pacientes,
edad 60.8 ± 9.6 años; 16 (80%) con metastasis y cuatro
(20%) en etapa III. Quince (75%) tenían involucro
hepatico, dos (10%) pulmonar y dos mas en otros sitios.
Tres pacientes tenían dos sitios de metastasis y 13 un solo sitio de involucro. Se realizaron
275 aplicaciones en los 20 sujetos (13.7 ± 10.8 por paciente; rango tres
a 49). Quince pacientes (75%) tuvieron síntomas
adversos. Nausea en ocho sujetos (40%), dolor epigastrico
en seis (30%) somnolencia en cuatro (20%), estreñimiento en tres (15%),
disuria y edema de extremidades inferiores en dos (10%) y disnea, disgeusia,
distensión abdominal, sangrado de tubo digestivo, mucositis y trombosis
venosa cada una en un paciente (5%). Se observó algún grado de
leucopenia en 69 (25.1%) de las 275 aplicaciones; anemia en 99 (36%) y
trombocitopenia en 50 (18.2%). Karnofsky inicial 79.5 ± 3.4, intermedio
76.6 ± 8.7 y final 74 ± 9.1, p = 0.33. El
tiempo de seguimiento fue de 10.15 ± 8.9 meses (rango uno a 42). Uno (7.14%) mostró respuesta completa, seis (42.8%) parcial;
índice de respuesta 49.9%. La duración de la respuesta fue
de 6.2 ± 3.6 meses (rango dosa 14). Fallecieron 13
enfermos (65%). Dos pacientes vivieron mas de
12 meses y otros dos mas de 24. Conclusiones: La gemcitabina es
activa en el cancer de pancreas con algunas respuestas
prolongadas. Produce importante beneficio subjetivo que se refleja en la
calidad de vida. Es bien tolerada, sus efectos adversos son
poco frecuentes y de bajo grado de severidad. Palabras clave:
Cancer de pancreas, quimioterapia, gemcitabina.
ABSTRACT Background: Median survival at 5 years with locally advanced or
metastasic pancreatic carcinoma is 4 months and quality of life is strongly
affected by symptoms as pain, nausea and weakness. Objective: To analyze the
side effects, therapeutic results and the survival in patients with advanced
pancreatic carcinoma treated with gemcitabine. Patients with confirmed
pancreatic carcinoma, in adult age, no race nor gender distinction treated with
gemcitabine 1,250 mg/m d1, 8 and 15. Patients with
serum creatinine > 1.5 mg/dL, total bilirrubine > 2 mg/L white blood
cells count < 3,500 cel/mm hemoglobin < 9
g/L and platelets < 100,000/mm 3 were excluded. Age, gender, time of
diagnosis, histological type, clinical stage, number and metastatic sites,
Karnofsky’s scale, number of cycles, leucocyte, platelet and hemoglobin
counts per application as well as associated symptoms were evaluated. Also,
therapeutic response, side effects, duration of response and cause of death
were registered. Results: 20 patients, mean age 60.8 ± 9.6 years. 16
(80%)with metastasis at diagnosis and 4 (20%) in stage III. 15 (75%) had
hepatic involvement, 2 (10%) pulmonary and 2 in other sites. 275 applications
were administered in 20 pts, 13.7 ± 10.8 doses/pt, range 3 to 49. 15
patients (75%) complainted of adverse symptomatology. Nausea in 8, 40%;
epigastric pain 6, 30%; somnolence 4, 20%; constipation 3; 15%, dysuria; leg
edema, 10% and dyspnea, dysgeusia, abdominal distension, digestive tract
bleeding, mucositis and deep venous thrombosis in 1 patient, 5%. Leucopenia was
observed in 69 of 275 applications, 25.1%; anemia in 99, 36% and
thrombocytopenia in 50, 18.2%. Follow-up time 10.15 ± 8.9 mos, range 1 to 42. One patient, 7.14%, showed complete
response, 6 (42.8%) partial, response rate 49.9%. Initial Karnofsky’s
scale 79.5 ± 3.4, at intermediate 76.6 ± 8.7 and final 74
± 9.1, p = 0.33. Mean duration of response 6.2 ± 3.6 mos, range 2
to 14. 13 pts, 65% died. Two patients lived for more than 12 months and 2 more
than 24. Conclusions: Gemcitabine is an active agent againts pancreatic
carcinoma with some prolonged responses. It produces important subjective
benefit that reflects in quality of life. It is well tolerated, side effects
are infrequent and of low grade. Key words: Pancreatic cancer, chemotherapy,
gemcitabine.
INTRODUCCIÓN En México, el cancer de pancreas
ocupó la posición número 28 en la mortalidad inducida por
neoplasias en 1997, con 392 muertes. Durante los
años 1993 a 1997, este cancer
representó la trigésima segunda causa de muerte en el grupo de 15
a 64 años y la vigésimo séptima en el de mayores de 65.1
En los Estados Unidos de Norteamérica su incidencia se ha mantenido, se
registraron 28,000 nuevos casos durante 1998 y representa la quinta causa de
muerte por cancer. La supervivencia a cinco años ha sido
informada en 3.5%.2 Ante fases tardías de la enfermedad, los
tratamientos comúnmente aplicados involucran el uso
de la quimioterapia. Diversos farmacos, empleados como terapia
única o combinada, no han logrado mejorar las expectativas de
supervivencia de estos pacientes. Por otra parte, es frecuente que el
cancer de pancreas se vea asociado con síntomas severos
que deterioran la calidad de vida, como son: dolor, nausea y debilidad.3 Las tendencias modernas en la investigación y
desarrollo de nuevos farmacos antitumorales han tratado de encontrar el
punto de equilibrio entre el beneficio de la terapia y el impacto ejercido
sobre la calidad de vida del paciente. Éste es el caso
de la gemcitabina. La gemcitabina, 2'-2' difluorodeoxicitidina, esun
analogo de las pirimidinas que se ha empleado en el tratamiento
paliativo de diversas neoplasias, tales como cancer de
pancreas, mama, ovario, células no pequeñas de
pulmón. Su mecanismo de acción, fundamentalmente, es la
inhibición de la síntesis del ADN. Sin
embargo, se le han atribuido otros mecanismos que inducen su
autopotenciación, entre ellos, la inhibición de la enzima
ribonucleótido reductasa y del ARN.5-9 Los efectos tóxicos de
mayor grado de intensidad que se han asociado con la aplicación de este
analogo son diversos, pero relativamente bajos; entre ellos leucopenia
grado III (frecuencia de 6.1 a 6.8%) y grado IV, 0 a 2.3%, neutropenia grado III
(18.2 a 23.3%) y grado IV (6.3 a 7%), alopecia grado III (2.3%), grado IV (0%),
nausea, vómito y diarrea (3.3 a 26.7%), infección asociada
a neutropenia grado III (0%) y grado IV (2.3%), proteinuria, retención
azoada y disnea grado I (1 a 11%), aumento de transaminasas y trombocitopenia
son poco frecuentes.10
El objetivo de este trabajo es analizar los efectos secundarios y
terapéuticos producidos por la gemcitabina, así como medir su
impacto en la supervivencia de pacientes con cancer avanzado de
pancreas. PACIENTES Y MÉTODOS Estudio retrospectivo,
observacional, transversal, clínico y no comparativo, en el que se
analizaron los casos de pacientes con neoplasia pancreatica,
histológicamente confirmada, que fueron tratados con gemcitabina entre
abril de 1996 y enero del 2000. Fueron incluidos
pacientes de edadadulta, sin distinción de raza ni sexo, con
diagnóstico confirmado de adenocarcinoma pancreatico, quienes
recibieron al menos un ciclo de tratamiento con gemcitabina para evaluar
tolerancia y mas de tres ciclos para efectividad. Fueron considerados
para recibir este farmaco quienes tenían
creatinina sérica, pruebas de función hepatica y
biometría hematica normales. Fueron excluidos pacientes con
creatinina sérica mayor a 1.5 mg/dL, bilirrubina total mayor a 2 mg/L y
con cuenta leucocitaria menor de 3,500 células/mm3, hemoglobina menor de
9 g/L y cifra de plaquetas menor de 100,000/mm3. También fueron
excluidos sujetos con datos incompletos en el expediente o con seguimiento
incompleto. La gemcitabina se aplicó en dosis de 1,250 mg/m2, diluida en
250 mL de solución salina en infusión intravenosa de 60 minutos.
La administración se realizó cada semana por siete semanas en el
primer ciclo y luego semanal por tres consecutivas y una de descanso para
reiniciar en la cuarta semana, lo que conformó un
ciclo de tratamiento. Antes de cada aplicación, se analizó
biometría hematica, estado físico funcional mediante la
escala de Karnofsky y síntomas asociados con la administración del
farmaco. Las dosis fueron modificadas cuando se detectaron conteos
leucocitarios de 1,500 a 3,000 células/mm3 o trombocitarios entre 50 y
100 células/mm3, aplicandose en estos casos el 75% de la dosis
calculada; mientras que en pacientes con leucocitos inferiores a 1,500
células/mm3 o con plaquetas menores a50 mil no se administró el
medicamento. En cada caso se registraron: edad, sexo, fecha de la
realización del diagnóstico, estirpe histológica de la
neoplasia, etapificación de acuerdo a los criterios del American Joint
Cancer Committee (TNM), número y sitios de metastasis, escala de
Karnofsky, tipo de procedimiento empleado para la realización del
diagnóstico, dosis empleada, número de ciclos recibidos, cifras
de leucocitos, plaquetas y hemoglobina en cada aplicación y
síntomas asociados a la aplicación del farmaco; no se
registraron de manera uniforme los niveles del antígeno CA 19-9.
También se valoró la respuesta terapéutica, considerada
como: completa, cuando se documentó por medios clínicos,
tomograficos y bioquímicos la remisión del 100% de la masa
tumoral medible al menos durante dos meses; parcial, con reducción al
menos del 50% en las dimensiones; estable cuando no se identificaron cambios
significativos; y progresión, cuando aumentó en 25% los
diametros medibles o se identificaron nuevos sitios metastasicos.
No se utilizó el CA 19-9 para valorar efectividad del farmaco.
Sólo los pacientes que recibieron tres o mas ciclos de
tratamiento fueron considerados para la evaluación de respuesta, la cual
se realizó cada dos meses; mientras que el grupo total de pacientes, aun
cuando hubieran recibido un ciclo de terapia, fueron
considerados para el analisis deefectos adversos. También se
valoró el tiempo de duración de la respuesta terapéutica,
considerado como el intervalo de tiempo entre el inicio de la terapia y la
progresión de la neoplasia; ademas, supervivencia y causas de
muerte. El analisis estadístico empleó los métodos
descriptivos con medidas de tendencia central y dispersión. La
diferencia entre las cifras leucocitarias, plaquetarias y de hemoglobina al
inicio, intermedias y finales a la terapia con gemcitabina, así como de
la escala de Karnofsky se realizó con la prueba de Kruskall-Wallis. El
analisis de supervivencia se realizó con curvas de Kaplan-Meier
por el método del
límite del
producto. RESULTADOS En el estudio se incluyeron 20 pacientes, siete mujeres y
13 hombres, con edad promedio 60.8 + 9.6 años. Las
características generales de las neoplasias se muestran en el cuadro I,
donde se observa que el 100% correspondieron a estirpe adenocarcinoma; 16 (80%)
se consideran metastasicos desde un principio y cuatro (20%) estaban en
etapa III. En cuanto a los sitios de metastasis, 15 (75%) tenían
metastasis hepaticas, dos (10%) pulmonar y dos mas en
otros sitios. Tres pacientes tenían dos sitios de metastasis y 13
un solo sitio. En ocho pacientes (40%) se
realizó pancreatoduodenectomía; en cuatro (20%) sólo
biopsia pancreatica guiada por tomografía; tres (15%) con biopsia
hepatica guiada por tomografía; dos (10%) con derivación
intestinal y toma de biopsia pancreatica; y en tres (15%) casos el
diagnóstico se realizó conbase en las características clínicas
del padecimiento, los hallazgos tomograficos y los elevados niveles
detectados del antígeno CA 19-9 y antígeno
carcinoembriónico. En ninguno de estos procedimientos se realizó
terapia lítica del plexo celiaco. El cuadro II
muestra los datos correspondientes al tratamiento con gemcitabina. Se realizaron
un total de 275 aplicaciones en los 20 enfermos (13.7
+ 10.8 aplicaciones por paciente, rango de 3 a 49). La terapia
citotóxica fue iniciada a las cuatro semanas del posoperatorio
cuando se realizó pancreatoduodenectomía y/o derivación
intestinal; mientras que ésta se inició una semana después
de haberse realizado una biopsia guiada por medios imagenológicos.
Quince pacientes (75%) refirieron algún síntoma asociado con la
administración del farmaco y
Cuadro I. Datos generales.
Gerson R y cols. Gemcitabina en cancer de pancreas An Med Asoc
Med Hosp ABC 2002; 47 (4): 211-216
cinco (25%) tuvieron curso asintomatico. Los síntomas
relacionados con la terapia fueron: nausea en ocho (40%), dolor
epigastrico en seis (30%), somnolencia en cuatro (20%)
estreñimiento en tres (15%), disuria y edema de extremidades inferiores
en dos (10%) y disnea, disgeusia, distensión abdominal,sangrado
de tubo digestivo, mucositis y trombosis venosa cada una en un paciente (5%).
Se
Cuadro II. Datos en relación a la terapia con gemcitabina.
Pacientes Variable
Síntomas asociados: Nausea Dolor epigastrico: Somnolencia
Estreñimiento Disuria Edema Polipnea Disgeusia Distensión
abdominal Sangrado de tubo digestivo Mucositis Trombosis venosa observó
algún grado de leucopenia en 69 (25.1%) de las 275 aplicaciones; anemia
en 99 (36%) y trombocitopenia en 50 (18.2%). La leucopenia se consideró
grado I en 56 aplicaciones (81.2%) y grado II en 13 (18.8%); mientras que la anemia
fue grado I en 89 administraciones (84.9%), grado II en siete (7.1%) y III en
tres (3%); trombocitopenia grado I se detectó en 35 aplicaciones (70%),
II en siete (14%), III en cinco (10%) y IV en tres (6%). La media del estado
físico funcional al inicio del estudio fue de 75.5 + 3.3, después
de los primeros dos ciclos de terapia 76.6 + 8.7 y al final del estudio 74.9 +
9.16; no se detectó diferencia significativa, p = 0.33. Al inicio del
estudio, 15 pacientes (75%) recibieron terapia analgésica; 10 de ellos
con antiinflamatorios no esteroideos y cinco conopiaceos leves; la dosis
y cambio en el esquema de analgésicos no fue evaluado en este trabajo.
Cuatro pacientes (20%) con enfermedad localmente avanzada recibieron
radioterapia a epigastrio a causa de dolor constante. El tiempo de seguimiento fue de 10.15 + 8.9 meses (rango de uno a
42). En cuanto a la respuesta terapéutica, seis pacientes (30%)
no fueron valorados por haber recibido menos de tres
ciclos de tratamiento. De los 14 restantes, uno (7.14%) mostró respuesta
completa, seis (42.8%) parcial, seis mas tuvieron estabilidad y uno
progresión; el índice de respuesta global fue de 49.9%. El tiempo de duración de la respuesta fue de 6.2 + 3.6 meses
(rango de dos a 14). Durante el tiempo de seguimiento de este estudio fallecieron 13 sujetos (65%); 12 por causas
directamente relacionadas con las neoplasias y uno por perforación
intestinal secundaria a la instalación de una prótesis biliar por
vía endoscópica. Dos pacientes vivieron
mas de 12 meses y otros dos mas de 24. La figura 1,
muestra la curva de Kaplan-Meier para la supervivencia; en ella
se aprecia que la probabilidad de supervivencia hacia el final del estudio es de 0.19.
DISCUSIÓN En este estudio del
tratamiento del
cancer de pancreas con gemcitabina, se observó
índice de respuesta de 50%, con una respuesta completa y seis parciales.
Varios estudios previos han evaluado la utilidad de la
gemcitabina en el cancer de pancreas avanzado. Carmichael
y colaboradores11 con una pequeña población detectó 10% de
índice de respuesta, Burris y su grupo4 detectaron 11%, mientras que
Storniolo y asociados2 registraron 12%. La diferencia puede estar en
función al tamaño de la muestra analizada en cada estudio, 34, 63
y 3,023, respectivamente. Por otra parte, estos tres autores reportan sus
porcentajes de respuesta predominantemente con enfermedad estable y respuestas
parciales; mientras que en este trabajo sí se
identificó una respuesta completa documentada por tomografía y
nivel sérico de CA 19-9 y el resto por respuestas parciales, no se
incluyó estabilización, lo cual eleva el índice de
respuesta. También, la diferencia entre resultados puede estar en
función a la dosis de gemcitabina empleada; en este trabajo fue de 1,250
mg/m2 y en los tres reportes previos de 1,000 mg/m2.2
En nuestra serie, el tiempo de duración de la respuesta fue de 6.2
meses, mientras que en los estudios antes mencionados se informa de cifras
entre 4.8 y 6.3 meses, resultados similares al aquí descrito. En este
estudio observamos bajo porcentaje de efectos secundarios, los cuales fueron
predominantemente de grado bajo; ademas, la escala de Karnofsky no se
modificó significativamente con el avance de la terapéutica.En
los estudios de Carmichael, Burris y Storniolo2
también se reportó porcentaje y grado bajo de efectos adversos,
predominando la nausea y vómito, leucopenia, anemia,
elevación de alanino aminotransferasa y de fosfata-
sa alcalina. Ademas, en los estudios antes referidos, se registró
mejoría en la intensidad de dolor, reducción en los
requerimientos de analgésicos y disminución de la nausea,
así como
mejoría en el estado físico funcional y del peso corporal. Nuevas estrategias
aplicadas en la búsqueda de obtención de mejores resultados han implicado la combinación de la gemcitabina con
otros farmacos que hasta el momento parecen no producir mayor beneficio.
Berlin y colaboradores, 12 al combinar gemcitabina con 5-fluorouracilo en 37
pacientes, registraron 14% de respuestas parciales y supervivencia de 4.4
meses. Aparentemente, la combinación del analogo
de pirimidinas con docetaxel13 o con epirrubicina14 tampoco han mejorado la
respuesta terapéutica de esta neoplasia y se asocia con la
producción de mayores efectos secundarios. Otra estrategia ha sido la
combinación de gemcitabina a dosis de 20 mg/m 2 semanal y radioterapia,
la cual parece ser prometedora, pero el estudio aún es joven.15
CONCLUSIONES Gemcitabina, analogo de pirimidinas, es un farmaco
activo en el cancer de pancreas con algunas respuestas de
duración prolongada y mejoría subjetiva reflejada en la calidad
de vida. Aún cuando los porcentajes de respuestas completas asociadas a
la utilización delmedicamento son bajos, la limitada toxicidad asociada a este medicamento sugiere emplear a este farmaco en
pacientes con cancer de pancreas avanzado. Se requieren
mas estudios que valoren nuevas estrategias terapéuticas, como
monoterapia o terapia combinada, que puedan mejorar las expectativas de
supervivencia en este grupo de pacientes.
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