Farmacología previos:
Investige ejemplos de farmacos que se eliminan por las diferentes vías de eliminación

Por orina:
Bases organicas (colina, comp. De amonio cuaternario, pralidoxima)
Acidos organicos (penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas)


Investiga los factores fisiologuicos, patologuicos y farmacologuicos que afectan al excreción de farmacos

Unidad 4
Absorción:
Esquematice la estructura de la membrana celular

Investige el tipo de mecanismo de absorción de 5 farmacos

DISTRIBUCION:
Investige el paso de farmacos atraves de la membrana biológica especiales como: capilares sanguíneos, barrera hematoencefalica y barrera placentaria

BIOTRANSFORMACION
Investige sustancias inductoras e inhibidoras del metabolismo
Investige que es el efecto de el primer paso hepatico
Farmacocinética

Grafico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato: uno de los parametros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de un farmaco.
La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un farmaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un farmaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifiquen los numerosos procesos que tienen lugar entre el organismo y el farmaco. Aún cuando dentro de los mismos el modelo policompartimental es el mas próximo a la realidad, la complicación que conlleva ha hecho que sean losmodelos monocompartimental y en todo caso el bicompartimental los mas usados. Desdeesos prismas, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el farmaco en el organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:
Liberación del producto activo,
Absorción del mismo,
Distribución por el organismo,
Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña al mismo, y
Excreción del farmaco o los residuos que queden del mismo.
Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos basicos para comprender la dinamica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas, o las características de las reacciones enzimaticas que inactivan al farmaco, son de necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del farmaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matematicas que tienen su correspondienterepresentación grafica. De esta manera se puede conocer tanto las características de una molécula, así como la manera en que se comportara determinado farmaco conociendo algunas de sus características basicas. Así, el conocimiento delpKa, su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en el organismo.
Las graficas resultantes del estudio de un farmaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la industria (calculos debioequivalencia en el diseño de farmacos genéricos, por ejemplo) o en la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los farmacos, buscando el maximo deefectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria.
Modelos farmacocinéticos[editar]
El resultado final de las transformaciones que sufre un farmaco en el organismo y las reglas que las rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente interrelacionados entre sí. Con el objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del organismo como compartimentos relacionados entre sí. Conceptualmente, la propuesta mas simple es la consideración homogénea del organismo, con la existencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmaticasdel farmaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminación del farmaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del farmaco (cinética de primer grado).


Hipótesis del transcurrir monocompartimental.
Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del farmaco sera mas lenta que en otros. Ademas, existen algunostejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera barrera a la llegada de los farmacos, que sera saltada con mayor o menor facilidad dependiendo de las características del farmaco. De modo que, manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como dos compartimentos: uno al que podemosllamar compartimento central que presenta una velocidad de distribución mas elevada y constituido por los órganos y sistemas mas intensamente irrigados y un compartimento periférico constituido por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable según la facilidad que presente el farmaco para atravesar la barrera que lo separa de la sangre.
Este modelo bicompartimental sera diferente considerando en cual compartimento se produce la eliminación. Lo mas frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central, ya que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situación de que la eliminación se realice desde el compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas las posibilidades.1
La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración del farmaco en el plasma, son factores que impiden la aplicación del anterior modelo. Ademas, la situación real es que cada tejido presenta sus propias características de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribución del farmaco en el organismo y VdT al volumen de distribución del farmaco en un tejido dado, el primero vendra dado por la ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de forma diferente, es decir

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisaría complicadas ecuaciones para la obtención de unacurva global. De hecho, existen complicados programas informaticos para dar respuesta a la misma.1Respuesta que de todas formas no es aún la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribución del farmaco, dado que, como se vera mas adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribución es un concepto relativo que ofrece sólo un reflejo de la realidad. Por tanto, la elección del modelo va a depender de cual sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo de farmaco implicado.
Modelo monocompartimental[editar]
Artículo principal: Farmacocinética lineal
Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) la representación grafica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil para farmacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.
El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E -kelt) que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.
Modelos policompartimentales[editar]
Artículo principal: Farmacocinética no lineal


Graficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.
Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo entonces necesario el calculo de determinadas areas bajo esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la cinética de Michaelis-Menten. Los factores de nolinealidad de una reacción, serían, entre otros, los siguientes
Absorción polifasica: La absorción del farmaco sigue al menos dos picos de maxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.
La naturaleza del farmaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.
Saturación enzimatica: En farmacos en los que su eliminación es dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de sumetabolismo se saturan y la concentración plasmatica del farmaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su depuración deja de ser constante.
Inducción o inhibición enzimatica: Algunos farmacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmaticas de farmaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminaciónaumenta con el tiempo. Por esa razón, para farmacos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis.
El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos farmacos, independientes de los niveles de concentración plasmatica.
Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.
Biodisponibilidad[editar]
Artículo principal: Biodisponibilidad
A efectos practicos, se define la biodisponibilidad de un farmaco como la fracción del mismo que alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra manera, elporcentaje de farmaco que aparece en plasma. Desde este prisma, la administración de un farmaco por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o el 100%). A partir de aquí, la biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con respecto a la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estandar de otras presentaciones del farmaco en estudio («biodisponibilidad relativa»).



Conocida la biodisponibilidad de un farmaco, podremos calcular qué modificaciones hay que realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. La biodisponibilidad es pues una razón matematica individual para cada farmaco que actúa sobre la dosis administrada. Mediante la fórmula en donde De es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis administrada) podemos calcular la cantidad de farmaco en plasma que realmente tiene capacidad para realizar su efecto.
Así, si tenemos un farmaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80%) y se administra una dosis de 100 mg, la ecuación se resolvería:
De = 0,8 x 100 mg = 80 mg
Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para realizar su efecto farmacológico.


Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos farmacocinéticos después de su administración.
Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada farmaco, como son:2
Forma galénica
Forma química
Vía de administración
Estabilidad
Metabolización
Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe, pueden cuantificarse matematicamente y a su vez serintegrados para obtener una ecuación matematica de los mismos:

,
donde Q sería la constante de pureza del farmaco.2

siendo  la velocidad de administración del farmaco y  la constante que representa la velocidad a la que el farmaco absorbido alcanza la circulación sistémica.
Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el  del farmaco (pH al cual presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), podemos calcular la cantidad de farmaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad de farmaco objeto de la absorción:

Cuando dos farmacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biológicos o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la actualidad es la vara de medir para la autorización de losmedicamentos genéricos en numerosos países.
El acrónimo LADME[editar]
Artículo principal: ADME
Una vez que el farmaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se reconocen con el acrónimoLADME:
Liberación de la sustancia activa,
Absorción de la misma por parte del organismo
Distribución por el plasma y los diferentes tejidos,
Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y, finalmente,
Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo.
No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya que en numerosas ocasiones se administra el farmaco en forma de principio activo, con lo que ésta fase no existe. Otros hablan de una fase que engloba la distribución, metabolización y excreción que sería la «fase de disposición». Finalmente también hay autores que incluyen el aspecto toxicológicode cada farmaco en lo que se conocería como ADME-Tox o ADMET.
Cada una de las fases esta sujeta a las interacciones físico-químicas entre farmaco y organismo, que se pueden expresar de forma matematica. La farmacocinética, pues, se apoya en ecuaciones matematicas que permiten predecir el comportamiento del farmaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relación que existe entre las concentraciones plasmaticas y el tiempo transcurrido desde la administración.
Liberación[editar]
Artículo principal: Liberación (farmacología)
La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El farmaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del farmaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregación.
En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el farmaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmaticas distintas, y, por tanto,efectos terapéuticos diferentes.
Disolución[editar]
En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolvera. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del farmaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se administra un farmaco bajo una forma galénica que no es rapidamente disuelta, el farmaco se absorbera mas gradualmente en el tiempo, alcanzando una mas larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Ademas, una forma de liberación lenta mantendra concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período mas duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rapida, que tienen picos de concentraciones plasmaticas mas pronunciados.
La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney

Donde:
 es la velocidad de disolución.
A es la area superficial del sólido.
C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.
 es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.
D es el coeficiente de difusión.
L es el grosor de la capa de difusión.
Debido a que las soluciones ya estan en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.
Ionización[editar]
Artículo principal: Ionización
Las membranas celulares presentan una resistencia alpaso de moléculas ionizadas superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre todo con sustancias que son anfotéricamentedébiles. El pH acido del estómago y la posterior alcalinización del mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de acidos y bases débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su calculo es importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
Absorción[editar]
Artículo principal: Absorción (farmacología)
La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con unamembrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del farmaco como de la membrana, determinaran el resultado del proceso.
Membranas biológicas[editar]
Artículo principal: Membrana citoplasmatica


Esquema de una membrana celular.
Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmatica debido a su estrecha e importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las membranas. La membrana citoplasmatica consiste en una capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de longitud).4
Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así como eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas sustancias de defensa(prostaglandinas,leucotrienos, ). Suponen aproximadamente un 40% a 45% de los componentes de la membrana.
Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50% de los constituyentes de las membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Ademas, se comportan como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores), las metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar éstas moléculas (proteínas canal).
Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7% y un 10% de hidratos de carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas receptores.
El receptor celular es el punto último del viaje del farmaco destinado a lograr un efecto sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la farmacología: la farmacodinamica.
Vías de administración[editar]
Artículo principal: Vías de administración de farmacos
Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración. Aquí se vera sólo una breve tabla de las diferentes vías de administración, con las características especiales en cada caso de cara a la absorción.
La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el farmaco llega al organismo habitualmentedespués de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las características de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionización del farmaco, lo que hace que la absorción sea difícil. A pesar de todo, no son escasos los farmacos que se absorben a nivel de la mucosa gastrica: los muy liposolubles, como el alcohol o acidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización a pH bajo. Cuando llega el farmaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción pasiva. De hecho, practicamente todos los farmacos, menos los acidos y bases fuertes, se absorben a este nivel. Ademas, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles plasmaticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorción para algunos farmacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este efecto para administrar farmacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local, constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica.
La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que no pueden o no debendeglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepatico. Sin embargo precisa de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como la infecciónlocal, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de vista farmacodinamico, la principal ventaja esla facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.
Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la utilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos generales). La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en disposición una gran superficie de absorción.3
Características de la absorción[editar]
Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:
1. Solubilidad: la absorción del farmaco es mas rapida cuando esta en solución acuosa con respecto a si esta en solución oleosa, y, a su vez, ambas son mas rapidas que la que presentaría en forma sólida.
2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.
3. Concentración del farmaco: a mayor concentración, mayor absorción.
4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
5. Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la vía usada, se produce la absorción son los siguientes
Absorción pasiva o difusión pasiva


Mecanismos de absorción.
El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros.
Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse através de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo laley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el area de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.
Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al farmaco y arrastrarlo en su migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.
Absorción activa o transporte activo[editar]
El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un mecanismo también saturable. Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de farmacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los quimioterapicos.5
La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante laformación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplasmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular.
Distribución[editar]
Artículo principal: Distribución (farmacología)
La distribución de los farmacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición de un farmaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del farmaco, el cual, ademas, pasara allí tiempos variables.6
A la hora de hablar de la distribución, habra que tener en cuenta los conceptos sobre compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.
Factores que afectan la distribución[editar]
Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los mas importantes son los tres siguientes: los volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmaticas y, o, tisulares.
Volúmenes físicos del organismo[editar]
Este concepto esta relacionado con la multicompartimentalización. Considerando los farmacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que daran pie a las diferentes concentraciones del farmaco. Así, dependiendo de la naturaleza química de éste, habra una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular. Este volumen de distribución (Vd) de un farmaco en el organismo es tan sólo aparente, pues conceptualmente setrataría del volumen necesario para contener de forma homogénea en todo el organismo una cantidad determinada de farmaco, que viene dada por el nivel de la concentración del mismo en el plasma. Desde el punto de vista físico el Vd viene determinado por la siguiente fórmula:  en donde  es la cantidad total de farmaco en el cuerpo y  la concentración plasmatica del mismo.
Siendo la  conocida, pues es equivalente a la dosis de farmaco administrada, la fórmula nos indica que la relación existente entre  y la  es una relación de proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor  menor  y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten la  disminuiran el valor del . Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmaticas del farmaco y de los factores que lo modifican.
Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de farmaco a administrar para conseguir una determinada concentración de farmaco en el organismo (dosis de carga)

Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentración de farmaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalización de un paciente).
Tasa de extracción[editar]
Se refiere a la proporción del farmaco que es retirado de la circulación por cada órgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.6 Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de distintos factores:
Características del farmaco, entre ellas su pKa.
Redistribución tisular: Enalgunos farmacos se produce una distribución rapida e intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmatica. Sin embargo otros tejidos mas lentos continúan retirando farmaco del plasma, con lo que la concentración en el primer tejido queda por encima de la plasmatica y por tanto sale farmaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del farmaco en el tejido mas sensible: una inicial mas elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular.
Diferencial de concentración con los tejidos.
Superficie de intercambio.
Presencia de barreras naturales. Son obstaculos a la difusión similares a las encontradas en la absorción. Las mas interesantes son
Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.
Barrera hematoencefalica: esta localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. Dificulta la llegada de farmacos al mismo.
Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de farmacos al feto, que pudieran ser tóxicos para el mismo.
Unión a proteínas plasmaticas[editar]
Artículo principal: Unión a proteínas plasmaticas
Algunos farmacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas vehiculizadas en el plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, sólo el farmaco que se encuentra diluido en el plasma sera capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unión del farmaco a las proteínas plasmaticas actúa como un reservorio del mismo dentro del organismoy disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unión de farmacos y proteínas es poco específica y usualmente labil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un farmaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por otra sustancia (u otro farmaco) y que en todo caso, la unión esta sujeta a saturación. También, existe un equilibrio entre el farmaco libre en el plasma y el unido a proteínas, por lo que la proporción de farmaco unido a las mismas es estable, independientemente de su cantidad total en el plasma.
Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentración plasmatica y tisular del farmaco sólo se ve alterado de forma significativa con índices de fijación a proteínas plasmaticas superiores al 90%. A partir de estos niveles se produce un 'secuestro' del farmaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un farmaco con un índice de fijación a proteínas plasmaticas inferior al 90%, si es desplazado de su unión a las proteínas por otro farmaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con índices de unión a proteínas plasmaticas superiores al 95%, pequeños desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.
De las proteínas plasmaticas quizas las de mas interés sean las albúminas, por su cantidad y su capacidad paraunirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son las glicoproteínas, las lipoproteínas y en menor medida las globulinas.
Como podra comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de los niveles de proteínas plasmaticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un farmaco que presente índices de unión a proteínas plasmaticas superiores al 90% (ó 0 ).
Metabolismo o biotransformación[editar]
Artículos principales: Metabolismo, Citocromo P450 y CYP3A4.
Muchos farmacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña al organismo, es el concepto basico del metabolismo xenobiótico, siendo los farmacos las sustancias xenobióticas por excelencia.


Diagrama del metabolismo hepatico de fase I y II.
La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el farmaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el farmaco como parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase ometabolismo de fase III, característica de los organismos pluricelulares.
En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los farmacos se realiza fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombrede metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del farmaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el farmaco no presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso deprofarmacos, y un ejemplo claro son algunas estatinas(simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profarmacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.
En ocasiones los propios farmacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad. Esta inducción o inhibición enzimatica conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de los farmacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las mismas.
La dotación enzimatica viene determinada de forma genética, existiendo diferentes niveles de actividad en función delgenotipo. Un ejemplo son los acetiladores lentos: sujetos que poseen una carga enzimatica con menor capacidad para la metilación, por lo que en ellos son mas frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversa al farmaco. Estos son casi el 90% de la población japonesa, mientras que entre los europeos o los africanos estan equilibradoscon losacetiladores rapidos. Otros ejemplos pueden ser los metiladores rapidos, intermedios o lentos.
La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimaticos. A modo de ejemplo, véase el diagrama del metabolismo hepatico de los farmacos.
Excreción[editar]


Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.
Artículo principal: Excreción
Los farmacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, lospulmones o estructuras glandulares, como las glandulas salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el farmaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de eliminación
Orina,
Lagrimas,
Sudor
Saliva
Respiración
Leche materna
Heces
Bilis
En lo que respecta al riñón, los farmacos son excretados por filtración glomerular y por secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, los farmacos que filtran por el glomérulosufren también los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los farmacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmaticas (fracción libre), y muchos otros (como los acidos organicos) son secretados activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de acidos o bases débiles sonreabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace mas alcalino, los acidos débiles se excretan mas facilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del farmaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
En otras ocasiones los farmacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del farmaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.
Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para farmacos muy concretos, como la vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y es mas sensible a los efectos tóxicos del farmaco. Por ello hay que conocer qué farmacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.
Parametros farmacocinéticos de la excreción[editar]
La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los farmacos y sus metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones plasmaticas del farmaco. Para ello precisa de la definición operativa de algunos conceptos relativos a la excreción.
Vida media[editar]
Artículo principal: Vida media de eliminación
La vida media plasmatica o vida media de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50% del farmaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentración plasmatica del farmaco en reducirse a la mitad de sus nivelesmaximos.
Aclaramiento[editar]
Artículo principal: Depuración (medicina)
Al medir la concentración plasmatica de un farmaco antes de pasar por un órgano (sangre arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del farmaco, aclarando la concentración del mismo. Desde esta óptica, se considera el aclaramiento como el volumen plasmatico libre totalmente de farmaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo. El aclaramiento, puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma individualizada para cada vía (aclaramiento hepatico, renal, etc.). La ecuación que recoge este concepto sería

En donde  es el aclaramiento del órgano,  la concentración plasmatica en sangre arterial,  la concentración plasmatica en sangre venosa y  el flujo sanguíneo del órgano.
Es facil comprender que cada órgano tendra sus condicionantes del aclaramiento, en función de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al «aclaramiento renal», viene determinado por factores como el grado deunión a proteínas plasmaticas del farmaco (sólo se filtra el farmaco libre), saturación de los transportadores (la secreción activa depende de proteínas transportadoras, que son saturables), o el número de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).
En el caso del hígado, el «aclaramiento hepatico» es fruto del metabolismo y por tanto esta determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad de hepatocitos funcionantes, loque justifica la importancia clínica de lainsuficiencia hepatica.
Estado de equilibrio[editar]
El estado de equilibrio o concentración estable es aquél en el que los aportes plasmaticos de farmaco se equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental su calculo para decidir el período entre dosis y la cantidad de farmaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados.
Otros parametros[editar]
Otros parametros de interés y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente de distribución.
Farmacocinética Clínica[editar]


Grafica basica para valorar las implicaciones terapéuticas de la farmacocinética.
La Farmacocinética Clínica resulta de la aplicación directa en los pacientes de los conocimientos farmacocinéticos del farmaco en cuestión y de las características de la población a la que pertenece (o puede adscribirse) el paciente en concreto.
Gracias a la Farmacocinética Clínica, por ejemplo, se relanzó el empleo de ciclosporina como tratamientoinmunosupresor para posibilitar el trasplante de órganos sólidos (como el riñón), dado que tras demostrarse inicialmente sus propiedades terapéuticas se descartó practicamente su uso por la nefrotoxicidadque provocaba en numerosos pacientes.7 Una vez que se comprobó que se podía individualizar la posologíade la ciclosporina analizando las concentraciones plasmaticas de cada paciente (monitorización farmacocinética), la seguridad de este farmaco ha posibilitado gran cantidad de abordajes de trasplantes.
Clínicamente, la monitorización suele realizarse mediante la determinación de las concentraciones plasmaticas, ya que suele ser la determinación mas accesible y fiable de las disponibles.Los principales criterios para determinar las concentraciones plasmaticas de un farmaco son
Estrecho intervalo terapéutico (intervalo entre las concentraciones tóxica y terapéutica)
Alta toxicidad
Elevado riesgo vital.
Algunos farmacos en los que se recomienda la monitorización farmacocinética son
Farmacos con indicación de monitorización.
Antiepilépticos
+ Fenitoína
+ Carbamazepina
+ Acido valproico
+ Lamotrigina
+ Etosuximida
+ Fenobarbital
+ Primidona
Medicamentos cardioactivos
+ Digoxina
+ Lidocaína
Medicamentosinmunosupresores
+ Ciclosporina
+ Tacrolimus
+ Sirolimus
+ Everolimus
+ Micofenolato
Medicamentosantibióticos
+ Gentamicina
+ Tobramicina
+ Amikacina
+ Vancomicina
Medicamentosbroncodilatadores
+ Teofilina
Medicamentoscitostaticos
+ Metotrexato
+ 5-Fluoruracilo
+ Irinotecan
* Medicamentos antivirales (VIH)
+ Efavirenz
+ Tenofovir
+ Ritonavir
Factores de la coagulación
+ Factor VIII,
+ Factor IX,
+ Factor VIIa,
+ Factor XI

Uno de los grupos farmacológicos que mas se han desarrollado en relación a las aplicaciones clínicas de la farmacocinética es el de los antibióticos, especialmente los aminoglucósidos y los glicopéptidos. Dentro del primer grupo, muchos trabajos con farmacos como amikacina, gentamicina y tobramicina demostraron una clara relación farmacocinético / farmacodinamica, logrando optimizar los regímenes de dosificación. Esto ha sido particularmente notable en pacientes críticos o en las llamadas poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal, con características fisiopatológicas que alteran parametros farmacocinéticos de estas drogas, ancianos, niños, neonatos, etc). Dentrodel segundo grupo, la vancomicina continua siendo objeto de ajustes de esquemas de dosificación en base a las concentraciones séricas que se cuantifican, especialmente en tiempo previo a una próxima administración (valle), aunque en ocasiones también suele ser útil la concentración que se obtiene una hora después de finalizada la infusión intravenosa de una hora de duración (pico).9 10
Véase también
Cinética enzimatica
Farmacodinamica
Farmacometría
Idiosincrasia farmacológica
Interacción farmacológica
Farmacia
Bioequivalencia
Medicamentos similares
Modelado PBPK
Notas
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2. ↑ Saltar a:a b Michael E. Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas Farmacocinética clínica basicaEdiciones Díaz de Santos, 1994 pg 8-14 ISBN 84-7978-147-5, 9788479781477
3. ↑ Saltar a:a b Simonetta Baroncini, Antonio Villani, Gianpaolo Serafini Anestesia neonatal y pediatrica (en español). Publicado porElsevier España, 2006; pag 19. ISBN 84-458-1569-5
4. Volver arriba↑ Malgor - Valsecia Farmacología general: Farmacocinética. Disponible en [1] Última visita el 10 de enero del 2009.
5. Volver arriba↑ Raisman JS, Gonzalez, AM. Célula eucariota. Transporte activo y pasivo. Disponible en [2]. Última visita 10 enero de 2009
6. ↑ Saltar a:a b Carmine Pascuzzo Lima. Farmacocinética III:Distribución Disponible en [3] Visitado el 10 de enero de 2009
7. Volver arriba↑ R. García del Moral, M. Andújar y F. O'Valle Mecanismos de nefrotoxicidad por ciclosporina A a nivel celular (artículo completo disponible en español).NEFROLOGIA. Vol. XV. Suplemento 1, 1995. Consultado 23 de febrero de 2008.
8. Volver arriba↑ Joaquín Herrera Carranza Manual de farmacia clínica y Atención Farmacéutica (en español). Publicado por Elsevier España, 2003; pag 159. ISBN 84-8174-658-4
9. Volver arriba↑ Caceres Guido P. (2004). «POPULATION PHARMACOKINETICS OF GENTAMICIN IN FULL TERM NEONATES IN A INTENSIVE CARE UNIT: STANDARD VS ONCE-DAILY DOSING REGIMEN.» (en inglés). Pediatric Research (Journal). Consultado el 18 de mayo de 2013. «Pediatric Research (2004) 55, 528–535; doi /00006450-200403000-00028».
10. Volver arriba↑ Caceres Guido P et al (2004). «Amikacin Once Daily Dose in Pediatric Cystic Fibrosis Patients ?» (en inglés). Pediatrics (Journal) - letter. Consultado el 18 de mayo de 2013.
Referencias[editar]
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