UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA

LABORATORIO DE SINTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS


PLAN ACADEMICO DE QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

PLAN DE LA PRACTICA No. 8


TITULO: OBTENCIÓN DE 2,4,6- TRIMETIL-3,5-DICARBETOXI-1,4-DIHIDROPIRIDINA

Practica No. 8 Obtención de 2,4,6-
trimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina.

Objetivo
Obtener una dihidropiridina (la 2,4,6-trimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina) a partir de la síntesis de Hantzsch con la condensación de compuestos beta dicarbonílicos y derivados del amoníaco en presencia de un aldehído.

Hipótesis:

A Partir de O.66 g de acetoacetato de etilo y O.20 g de acetaldehidato de amonio

Fundamento teórico:

Las 1,4-dihidropiridinas (DHPs) son importantes agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y otros padecimientoscardiovasculares el mecanismo de acción de las DHPs es similar al de otros farmacos bloqueadores de la entrada de calcio y consiste en suprimir la entrada de este ion a la célula al actuar directamente sobre los canales de calcio operados por voltaje tipo L. Los compuestos de tipo dihidropiridina son conocidos desde hace mas de un siglo cuando Hantzsch los utilizó como intermediarios en la síntesis de piridinas. A pesar de su accesibilidad química (y de la participación de compuestos de tipo 1

-dihidropiridina como coenzima de numerosas deshidrogenasas), fueron de poco interés hasta la década de los setentas (del siglo pasado) cuando se descubrió la propiedad vasodilatadora de la nifedipina y otras 4-aril-1,4-dihidropiridinas. A partir de entonces, han sido sintetizadas un gran número de DHPs e investigadas sus propiedades farmacológicas.1

La nicardipina (NIC) es una DHP de segunda generación en uso clínico que presenta mayor selectividad por músculo liso vascular que por músculo cardiaco en comparación a otras DHPs, lo que resulta en un importante efecto cardioprotector durante la isquemia. La NIC posee una cadena basica que le confiere una mejor solubilidad acuosa, solubilidad que se incrementa al formarse clorhidrato de NIC. 1

Métodos de síntesis.

La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir del alquitran de hulla. Esto es muy conveniente porque la actualidad no existe una síntesis practica a gran escala para la obtención de piridina. Aunque se conocendiversos métodos de síntesis para obtener derivados de la piridina, muchas de las piridinas se obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa de otras mas sencillas, no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético mas general.2

Tal vez la única excepción a la conclusión anterior sea la síntesis de Hantzsch, la cual con sus diversas ramificaciones constituye un método de reacción de validez general. En su versión original, la síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación de un β-ceto éster, un aldehído y amoniaco para dar una dihidropiridina que se oxida a continuación para obtener la piridina correspondiente. La condensación inicial, que permite obtener la dihidropiridina, procede mediante formación inicial de un componente carbonílico β-amino-α -insaturado y compuesto 1,3 dicarbonílico de alquilidino o arilideno; la formación de estos componentes es seguida de una adición de tipo Michael, en la cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como nucleófilo.2

Muchos aldehídos y cetonas pueden reaccionar con amoniaco en condiciones adecuadas para producir piridina. Debido a la disponibilidad de los reactivos, este tipo de síntesis ha despertado mucho interés, pero tiene como inconveniente el que a otro menudo se forman mezclas de productos, aun cuando los rendimientos sean buenos.3

Si se incluyen sus variantes, la síntesis de piridina de Hantzsch es la mas flexible y la mas ampliamente usada para sintetizar derivados depiridina. Consiste esencialmente en tratar un β-ceto éster con un aldehído en presencia de amoníaco. Se forma primeramente un 1 -dihidropiridina y esta puede oxidarse in situ, muy a menudo con acido crómico o nítrico, para dar piridina. Ejemplos de esta reacción a las condensaciones de acetaldehído y benzaldehído con acetilacetato de etilo. Se esquematizan dos rutas por las cuales pueden efectuarse las reacciones y se obtienen excelente rendimiento de piridinas cuando se utilizan los intermediarios de cualquiera de estos esquemas; puede concluirse que el equilibrio entre los intermediarios de ambas rutas se obtiene rapidamente o quiza que ambas secuencias producen piridina con la misma facilidad. A veces, la producción de isómeros indeseables puede limitarse preparando los intermediarios del otro esquema A(oB) en forma separada y haciendo los reaccionar juntos. La reacción de la 1 -dicetona de la ruta B o, con hidroxilamina el lugar de amoníaco produce la piridina directamente evitandose así el paso de la oxidación.3

Otra variante de la síntesis de Hantzsch es la condensación de 2 moles de aldehído (p. ej., acetaldehído) con un mol de β-ceto éster (p. ej., acetil acetato de etilo) en presencia de amoniaco. Los rendimientos son de 20-30%, pero la reacción se usa mucho. Un procedimeinto mas satisfactorio es utilizar el producto de la autocondensación del aldehído (p. ej ., crotonaldehído) y β-amino crotonato de etilo, ya que esto reduce las probabilidades de tener productosindeseables. Estos reactivos, en piridina, producen 189, 190, y 191. Por destilación en vacío, la dihidropiridina 189 produce algo de 190, sin duda por una desprotonación; una desproporción similar de 189 en 190 y 191 se efectúa al agitar con catalizador de hidrogenación de paladio sobre carbón. Ocasionalmente la síntesis de Hantzsch, el sustituyente que debería aparecer en la posición 4 de la piridina final se pierde. Este es particularmente el caso cuando el sustituyente es grande y donador de electrones. Las estructuras de las dehidropiridinas como 189 se deducen usualmente de su aspecto de resonancia nuclear.3

Guareschi Thorpe han usado β-ceto ésteres en lugar de las dos moléculas de acetaldehído en la varíante antes mencionada y en este caso es necesario usar amida o éster cianacético como segundo componente. Como el estado de oxidación de los reactivos es mayor que el empleado en la síntesis original de Hantzsch, se forma piridina directamente.3

Existen muchas variantes de esta condensación. El β-ceto éster puede ser remplazado por una 1,3.dicetona; el acido cianacéticoes una alternativa al éster cianacético y puede usarse cianacetamida en lugar de éster cianacético y amoniaco. 3
Una variante de esta síntesis consiste en condensar un compuesto dicarbonílico-1 , o un precursor, con una enamina. La adición de una enamina a una cetona acetilénica proporciona un método general de síntesis de piridinas.3





Monografía del producto
Propiedad.

Nombre
2 -trimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina.
Fórmula
C14H21NO4
Peso molecular
267.15g/mol
Apariencia

Punto de fusión

Solubilidad

Densidad

Punto de ebullición



Toxicidad de los reactivos

Metodología:


MATERIAL REACTIVOS

Matraz Erlenmeyer de 250 mL Acetoacetato de etilo
Pipetas de 1mL y de 10 mL Acetaldehídato de amonio
Parrilla de agitación y calentamiento HCl
Termómetro Etanol al 95%
Vidrio de reloj Agua
Embudo Buchner
Matraz Kitazato
Baño María

Rendimiento teórico:


Reactivo limitante: (Acetoacetato de etilo).



Reactivo en exceso: (acetaldehidato de amonio).





Mecanismo de reacción:




Bibliografía:

1. Síntesis y actividad relajante en el músculo liso vascular de una serie de 1,4-dihidropiridinas analogas de nicardipina; Noyola M. y Hernandez-Gallegos Z.; Journal of the Mexican Chemical Society; 2003 enero-marzo; año/vol. 47; número 001; Sociedad Química de México; México, México; pp, (34).
2. Paquette, l.A; Fundamentos de química heterocíclica; Ed. Limusa; 3°reimpresión; México; 1993; pp. (228, 230).
3. Achenson; Química heterocíclica; Ed Publicaciones cultural S.A.; 1° ed. En Español; México; 1981; pp. (287-289)
Disposición de residuos:
Neutralizar los residuos resultantes de la precipitación del producto y tirar en la tarja.
El etanol-agua resultante de la recristalización depositar en recipiente A.