Oxidación de los ácidos grasos

La oxidación de los ácidos grasos de cadena larga a acetil-CoA es la vía central de aporte de energía en los animales, muchos protistas y algunas bacterias. Los electrones removidos durante la oxidación de los ácidos grasos es donada a la cadena respiratoria en la mitocondria para generar ATP y el acetil-CoA producido a partir de los ácidos grasos es completamente oxidado a CO2 vía el ciclo del ácido cítrico.

En algunos organismos, el acetil-CoA producido por esta vía tiene destinos alternativos. En los vertebrados, puede ser convertido en el hígado a cuerpos cetónicos, que son combustibles hidrosolubles que el cerebro y otros tejidos utilizan cuando la concentración de glucosa en sangre disminuye. En las plantas vasculares, el acetil-CoA funciona principalmente como precursor biosintético y sólo en segundo lugar como combustible. A pesar de que el camino oxidativo de los ácidos grasos varia entre especies, es esencialmente el mismo.

La estrategia bioquímica para la oxidación de los ácidos grasos fue completamente entendida hasta que el uso de técnicas novedosas para la purificación de enzimas y el uso de radioisótopos fueron perfectamente controlados.























En 1904 Franz Knoop describe
la oxidación de los ácidos
 
 
La oxidación de los ácidos grasos, fue descrita en 1904 por Franz Knoop, quien utilizó por primera vez marcadores químicos como trazos en las vías metabólicas. El experimento de Knoop consistió en alimentar perros con ácidos grasos marcados en el C (último, contrario al carbono carboxílico), con un anillo de benceno. Losproductos metabólicos de estos ácidos grasos que contenían al grupo fenilo, fueron aislados en la orina de los animales. Los perros alimentados con ácidos grasos marcados de cadenas pares excretaban en la orina ácidohipopúrico, la glicina amida del ácido benzoíco, por el contrario, aquellos que fueron alimentados con ácidos grasos de cadenas nones, excretaban ácido fenilacetúrico, la glicina amida del ácido fenilacético

 
 Figura:  el experimento de Knoop.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
Las flechas indican las deducciones de Knoop para los sitios oxidación en los ácidos grasos ingeridos por los perros.
 
 
          Knoop dedujo que la oxidación de los ácidos grasos ocurre en la posición ï¢ referente al grupo carboxilo. De no ser así, el ácido fenilacético sería oxidado hasta ácido benzoíco. Propuso por tanto que esta  ruptura ocurre gracias a un mecanismo denominado ï¢ oxidación en la cual el carbono ï¢ es oxidado. Fue hasta 1950 con el descubrimiento de la coenzima A (CoA), que fue posible aislar y caracterizar las enzimas involucradas en el proceso. Con estos resultados, se verificó la hipótesis de Knoop.






















β-oxidación

Los ácidos grasos almacenados en los tejidos son utilizados por la célula para la producción de energía. La utilización de esta energía, varía de tejido a tejido, además de estar directamente relacionada con el estado metabólico del organismo. El músculo cardiaco y el esquelético son los que más dependen de los ácidos grasos como fuente de energía.

La principal oxidación de ácidos grasos que se efectúa en los tejidos, proviene de lostriacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo, los cuales son liberados por la acción de la lipasa de triacilglicéridos sensible a hormonas. Una vez liberados de los adipocitos, los ácidos grasos, son transportados por el torrente sanguíneo en el complejo albúmina-ácidos grasos hasta el citoplasma de los hepatocitos, en donde son activados por la acil-CoA sintasa (tiocinasa), reacción dependiente de ATP. Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada para obtener una molécula de 2 carbonos, el acetil-CoA.

 
La β -oxidación de los acil-CoA, al igual que el transporte de los ácidos grasos a la matriz mitocondrial, ocurre en cuatro reacciones: 
1 Formación del doble enlace trans-a,b a través de la deshidrogenación de la flavoenzima acil-CoA deshidrogenasa.





Hidratación del doble enlace por la enoil-CoA hidratasa para formar 3-L-hidroxiacil-CoA.
 
 



Deshidrogenación NAD+-dependiente del b-hidroxiacil-acil-CoA por la 3-L-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, para formar el b-cetoacil-CoAcorrespondiente.
 









4.- Ruptura del enlace Ca - Cb en una reacción de tiolísis catalizada por la b-cetoacil-CoA tiolasa (a menudo llamada solamente tiolasa) para formar acetil-CoA y un nuevo acil-CoA con dos átomos de carbono menos que el original.
 
 

 
Figura: resumen de la b oxidación.
 
 


Las primeras tres reacciones, recuerdan químicamente las reacciones del ciclo de los ácidos tricarboxílicos para convertir succinato en oxaloacetato
 
 



ß-oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena impar

Los ácidos grasos de cadena impar de carbonos son menos habituales pero tambiénforman parte de nuestra dieta.









Considerando un ácido graso saturado de cadena impar de carbonos, su ß-oxidación es similar a la de ácidos grasos de cadena par (ver proceso) con la diferencia de que la última reacción de tiólisis genera una molécula de 3 carbonos en forma de propionil-CoA aparte de la de 2 carbonos de acetil-CoA.

El propionil-CoA se carboxila mediante la propionil-CoA carboxilasa, con biotina como cofactor, para dar un compuesto de 4 carbonos, el (S)-metilmalonil-CoA (o D-metilmalonil-CoA) que se transforma en su forma R (o L) mediante la metilmalonil-CoA racemasa; el (R)-metilmalonil-CoA es sustrato de la metilmalonil-CoA mutasa, dependiente de la vitamina B12, que mediante un reordenamiento intramolecular produce succinil-CoA que se puede incorporar al ciclo de Krebs.

Es interesante destacar que el propionil-CoA es también el producto final del metabolismo de algunos aminoácidos (isoleucina, valina y metionina) y de la degradación de la cadena lateral del colesterol.

ß-oxidación en peroxisomas

La oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (por encima de 20-22 carbonos), ramificados o ácidos dicarboxílicos, tiene lugar en los peroxisomas. En estos orgánulos, el proceso oxidativo de los ácidos grasos no va encaminado a producir energía debido a que carecen de cadena de transporte electrónico.














La activación de los ácidos grasos para su oxidación peroxisomal tiene lugar en el propio peroxisoma. Luego, el proceso de oxidación es similar al de la ß-oxidación mitocondríal con la salvedad de que la primera oxidación no tiene al FAD como aceptor de electronessino directamene al oxígeno, por lo que genera H2O2 en lugar de FADH2 y la energía (ATP) que derivaría de la cesión posterior de electrones del FADH2 a la cadena de transporte electrónico se disipa en forma de calor. Como la tiolasa peroxisomal no es activa con ácidos grasos de menos de ocho carbonos, los ácidos grasos acortados en el peroxisoma continuarán su oxidación en la mitocondria.

El peróxido de hidrógeno (H2O2) generado es un oxidante fuerte y potencialmente dañino por lo que la célula lo elimina mediante la catalasa
H2O2 → H2O + œO2 
El acetil-CoA se exporta al citosol; desde ahí puede entrar a la mitocondria para ser oxidado.
Los ácidos grasos acortados en su longitud mediante la oxidación peroxisomal se pueden conjugar con carnitinapara pasar del peroxisoma a la mitocondria y continuar ahí con la ß-oxidación.
La acumulación de ácidos grasos de cadena larga en los peroxisomas por fallos en la ß-oxidación peroxisomal es el origen de la adrenoleucodistrofia.

Oxidación de los ácidos grasos en glioxisomas
En vegetales, la ß-oxidación no tiene lugar en las mitocondrias sino en peroxisomas del tejido foliar y en los glioxisomas de las semillas en germinación; en ambos casos, la función de la ß-oxidación es proporcionar precursores biosintéticos a partir de los lípidos. 
La ß-oxidación de los ácidos grasos en los glioxisomas es similar a la descrita para los peroxisomas y el acetil-CoA producido entra al ciclo del glioxilato (que también se da en los glioxisomas) para producir precursores gluconeogénicos antes de que las plantas en desarrollo pueda llevar a cabo el proceso fotosintético.