Sulfonamidas

Las sulfonamidas son antibióticos bacteriostáticos inhibidores de la síntesis de ácido fólico. Las sulfonamidas tienen un amplio espectro de acción contra los organismos Grampositivos y Gramnegativos. Sin embargo, las cepas resistentes a las sulfonamidas se han vuelto comunes y la utilidad de estos agentes ha disminuido considerablemente.

Mecanismo de acción. Las sulfonamidas son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de ácido fólico en la bacteria. Como un antagonista competitivo o un antimetabolito del PABA (Ácido Para-aminobenzoico), la sulfonamida inhibe competitivamente la síntesis de dihidropteroato sintasa, enzima que en condiciones normales produce la formación de ácido dihidrofólico, que subsecuentemente se convierte en ácido tetrahidrofólico (tetrahidrofolato), purinas, y por último en ADN. Estas también pueden actuar como un sustrato para esta enzima, resultando en la síntesis de formas no funcionales de ácido fólico, que conlleva por igual a la no formación del ADN. Es evidente que los microorganismos sensitivos para las sulfonamidas deben sintetizar su propio ácido fólico. Las bacterias que usan folato preformado no son sensitivas a las sulfonamidas. Incluso, las células somáticas no son afectadas por las sulfamidas ya que requieren de ácido fólico preformado y no la sintetizan endógenamente.

Absorcion, destino y eliminacion
Absorcion por via gastrointestinal (excepto los que se sintetizan especialmente para ejercer efectos locales en intestino)
Se absorbe 70-100% de la dosis oral
Se detectaen orina en termino de 30 min luego de su consumo
El intestino delgado es el organo principal de absorción, pero parte del medicamento se absorbe en el estomago.
Se ligan a proteina plasmatica (albumina)
Se difunden por todos los tejidos corporales (sulfadiazina en agua corporal, mientras que el sulfisoxazol en el espacio extracelular), fácilmente en liquido pleural, peritoneal, sinovial y ocular, pero como el contenido proteinico de estos liquidos es pequeños el farmaco aparece en forma activa no ligada.
Un dato importante es que las sulfonamidas pasan la placenta y llegan a la circulación fetal. La concentración en el tejido fetal es suficiente como para producir efectos antibacterianos y tóxicos en el feto.
El metabolismo mayor de las sulfonamidas es la Sulfonamida N4-acetilada. Esta acetilación, tiene la desventaja que no tiene actividad antibacteriana. En la orina muy ácida, las sulfonamidas son insolubles y pueden precipitarse formando depósitos cristalinos que pueden ocasionar obstrucción urinaria. Pocas cantidades de las sulfonamidas son eliminadas en las heces, bilis, leche materna, y otras secreciones.
Se eliminan del organismo, en parte, en la forma original sin cambios y, en parte, en forma de productos metabolicos. La fraccion de mayor magnitud se excreta por orina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS INDIVIDUALES DE LAS SULFONAMIDAS

Pueden clasificarse em tres grupos com arreglo a la rapidez de absorcion y excrecion:

compuestos que se absorben con rapidez como sulfixasol y sulfadiazina
medicamentos que se absorben muy poco cuando se administran por via oral y son activos en el interior del intestino como la sulfasalazina
sulfonamidas utilizadas mas bien localmente, como sulfacetamida, mafenida y sulfadiazina argenticasulfonamidas de accion prolongada, como sulfadoxina que se absorbe con rapidez, pero se excreta lentamente

Sulfisoxazol.

El sulfisoxazol es una sulfonamida de acción corta.
Es rápidamente absorbido y excretado con gran actividad antibacteriana.
se une de manera extensiva a las proteínas plasmáticas.
Sufre entre un 28-35% metabolismo en su forma acetilada.
El 95% de la dosis es excretada por el riñón en las primeras 24 horas.
Las concentraciones en el fluido cerebroespinal puede alcanzar 1/3 que en la sangre.
El sulfisoxazol es el preferido para uso oral en niños y se usa en combinación con eritromicina para la otitis media en niños.
La orina es excretada con un color anaranjado-rojo luego de la ingestión de esta combinación de fármacos.
Como es un agente de corta duración, solo el 0.1% de los pacientes se ha registrado que tienen reacciones tóxicas; la toxicidad más importante de este agente es la nefrotoxicidad causada por cristaluria,hematuria.

Sulfametoxazol.

Este agente es una sulfonamida que tiene acción intermedia
tiene absorción entérica y excreción urinaria más lenta que el sulfisoxazol.
Es administrado por la ruta oral y empleado para las infecciones urinarias y sistémicas.
Tiene un gran porcentaje de metabolito acetilado, por lo que se debe tener la precaución con el paciente para evitar la cristaluria del sulfametoxazol.
Se combina con un trimetoprim.
Dosis: en niños 50-60 mg/kg de peso inicialmente, después 25 a 30mg/kg de peso mañna y noche; en adultos 2g seguidos por 1g cada 12 hr cuando es infeccion leve y cuando es grave es de 2g y luego 1 g cada 8 hrs.
 Sulfametizol

Eliminación rapida
Se utiliza en el tratamiento de infecciones de vias urinarias.
Sulfonamidas poco absorbibles:

Sulfasalazina
No se absorbeen vias gastrointestinales
Se utiliza en tx de colitis ulcerosa y enteritis regional
Rx toxicas: anemia de cuerpos de Heinz, hemolisis aguda en sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y agranulocitosis
Dosis: adultos 3-4 g inicialmente y después 500 mg cuatro veces al dia como tx de sosten.
Sulfonamidas para uso local

Sulfacetamida
No se administra por su ineficacia y gran peligro de sensibilizacion
Penetra en liquidos y tejidos del ojo y alcanza gran concentración en ellos.

Sulfadiazina argéntica

Se utilza en aplicación local para disminuir la colonización microbiana y la incidencia de infecciones de quemaduras
No debe utilizarse para tx una infeccion profunda establecida
Rx adversas: ardor, erupciones y prurito
Constituye uno de los medicamentos mas indicados para evitar la infeccion de quemaduras

Mafenida

Se distribuye en forma de crema de acetato de mafenida
Eficaz para evitar la colonización de quemaduras por bacterias gramnegativa y grampositiva
No debe utilizarse para tx una infeccion profunda establecida
La crama se aplica una o dos veces al dia en una capa de 1 a 2 mm sobre la piel quemada en cada nueva aplicación limpiar la herida y eliminar detritos
Efectos adversos: dolor intenso en los sitios de aplicación, rx alergicas y perdida de liquido por evaporación desde la superficie quemada, acidosis metabolica con taquipnea compensatoria e hiperventilacion

Sulfonamidas de accion prolongada

Sulfadoxina
Vida media larga (7-9 dias)
Este fármaco es una sulfonamida de acción prolongada (de 7-9 días).
Es usada en combinación con pirimetamina para la profilaxis y tratamiento de malaria causada por mefloquina (Plasmodium falciparum de cepa resistente).
Por sus reacciones a veces fatales,incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson, esta droga debe ser usada en profilaxis solo cuando el riesgo es alto para contraer malaria resistente.

Reacciones adversas de las sulfonamidas

alteraciones vias urinarias: cristaluria
trastorno del sistema hematopoyetico: anemia hemolitica aguda, agranulocitosis, anemia aplasica
reacciones de hipersensibilidad
rx diversas: anorexia, nauseas y vomito en neonatos kernicterus

interacciones farmacologicas

Anticoagulantes orales, hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas y anticonvulsivos las sulfonamidas potencian el efecto de estos fármacos
Uso Clínico. Miembros específicos de las sulfonamidas son usados en las siguientes rutas para las condiciones indicadas:
Infecciones del tracto urinario. Oral (sulfisoxazol)
Infecciones oculares. Tópico (sulfacetamida)
Infecciones de quemaduras. Tópico (mafenide, sulfadiazina)
Colitis ulcerativa, artritis reumatoide. Oral (sulfasalazina)
Toxoplasmosis. Oral (Sulfadiazina + pyrimetamina –trimetoprim- + ácido folínico).

Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP-SMX).

Cuando el trimetoprim y el sulfametoxazol son usados en combinación, la sinergia antimicrobiana resulta del bloqueo secuencial de la síntesis de folato, tanto a nivel de la dihidropteroatosintasa como de la dihidrofolato reductasa. La combinación de estas drogas es bactericida en contra de organismos susceptibles.
Espectro bacteriano. La Chlamydia diphteriae y el N. meningitidis son susceptibles a este agente. Del 50-90% de las cepas de S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes, grupo viridans de los Sreptococos, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Enterobacter spp., Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia y Alcaligenes spp son inhibidas.Resistencia
El desarrollo de resistencia se relaciona a múltiples mecanismos. La resistencia clínica ha ido en aumento y puede deberse a cambios en la permeabilidad celular, pérdida de la capacidad de fijación o sobreproducción o alteración de la dihidrofolato reductasa.
Mecanismo de acción
Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación tiene acción sinérgica.
Usos clínicos
Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará especialmente referencia al uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol.
Infecciones urinarias no complicadas producidas por gérmenes sensibles. Dado el alto nivel de resistencia que han adquirido los uropatógenos al cotrimoxazol, no se aconseja para el uso empírico, sino después de conocido que el germen es sensible. El éxito en el tratamiento se relaciona a la alta concentración de la droga en orina y tejido renal, la erradicación de los gérmenes del reservorio vaginal y la reducción de la adherencia bacteriana mismo en bajas concentraciones.
Prostatitis bacterianas agudas o crónicas, por gérnenes sensibles.
Empuje de bronquitis crónica por gérmenes que probaron ser sensibles.
Lo mismo para sinusitis y otitis agudas
Es de elección para tratar y prevenir la pneumocistosis en SIDA
También lo es en infecciones intestinales por Isopora bellis y Cyclospora
Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun sensible en nuestro medio. En cambio Shigella ha mostrado una resistencia en aumento a esta droga por lo que se seleccionan las fluorquinolonas para tratamiento empírico.
Es una alternativa para la diarrea del viajero
Puede estarindicado en casos seleccionados de meningitis
Infecciones por S. maltophilia

Toxicidad. La combinación del TMP-SMX puede causar cualquier efecto adverso asociado con las sulfonamidas. Los pacientes con SIDA que se les administra TMP-SMX tienen alta incidencia de efectos adversos, incluyendo fiebre, rashes, leucopenia, y diarrea.

Absorción, distribución y eliminacion 
la combinación trimetoprim-sulfametoxazol es rápida y extensamente absorbida por el trato gastrointestinal.
Después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg SMX, se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40—60 µg/ml respectivamente al cabo de 1 a 4 horas.
Después de dosis múltiples se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de equilibrio (steady-state) que son un 50% más elevadas que las obtenidas después de dosis únicas. Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se encuentran en la proporción de 1:20. La infusión intravenosa de dosis de 160 mg TMP + 800 mg SMX ocasiona unas concentraciones plasmáticas de 6 a 9 µg/ml y de 70 a 105 µg/ml, respectivamente.
El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluídos del organismo incluyendo los fluídos sinovial, pleural, peritoneal y ocular. También se excreta en la leche materna y atraviesa la barrera placentaria. I
gualmente el trimetoprim es rápidamente distribuido en los tejidos y fluídos: se encuentran concentraciones elevadas de TMP en la bilis, humor acuoso, médula ósea, fluido prostático y vaginal. En el líquido cefalorraquídeo, las concentraciones suelen ser de un 30 a 50% las de la sangre.
Análogamente al SMX, el trimetoprim se excreta en la leche materna y cruza la barrera placentaria. La unión a las proteínas del plasma es del 44% para el trimetoprim y del 70% para elsulfametoxazol.
Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después de haber experimentado un cierto metabolismo en el hígado. Hasta el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtración glomerular con alguna secreción tubular.
Parte del sulfametoxazol se reabsorbe.
La semi-vida de eliminaciòn del sulfametoxazol oscila entre las 6 y 12 horas en los pacientes con la funciòn renal normal y entre las 20 y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.
Por su parte, la semi-vida de eliminación del trimetoprim es de unas 8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los pacientes con insuficiencia renal. Ambos fármacos son eliminados de forma significativa durante la dialisis.