Tema de revisión

Ginecología y Obstetricia Clínica



Antonio Payà Carolina Rueda Ramón Carreras Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital del Mar Universidad Autónoma Barcelona

Resumen
Desde la publicación, en 1994, por parte de Connor et al., de los resultados del estudio ACTG 076, según el cual se conseguía una reducción significativa de la transmisión vertical mediante la administración de zidovudina durante la gestación y el parto (Connor, 1994), hemos asistido a una evolución vertiginosa en el tratamiento y la conducta de la gestante infectada por el VIH. Actualmente nos encontramos en la época de la terapia antirretroviral de alta eficacia (Highly Active Antirretroviral Therapy -HAART-), de la practica de la cesarea electiva y de una serie de actuaciones que tienen como objetivo disminuir la tasa de transmisión vertical del virus. En la mayoría de las ocasiones la conducta esta clara, pero existen otras situaciones en las que pueden plantearse dudas en cuanto a las distintas estrategias que se deben llevar a cabo al plantear la finalización de la gestación o en el momento del inicio del parto espontaneo. Así, a continuación realizaremos una actualización de los últimos conocimientos referidos a la infección VIH durante el embarazo y de las estrategias a considerar para intentar minimizar los posibles efectos deletéreos de esta infección sobre la madre, el feto y el recién nacido. Palabras clave: VIH. Transmisión. Antirretroviral.Parto

up to date of the last knowledge about HIV infection during pregnancy, and strategies to consider to try to reduce possible bad effects of infection in the mother, fetus and newborn. Key words: HIV. Transmission. Antiretroviral. Delivery.

Epidemiología
Desde que las primeras pacientes infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana quedaron gestantes hasta la actualidad, hemos asistido a una profunda evolución en cuanto al conocimiento de la enfermedad, de sus mecanismos de contagio, de la transmisión perinatal, de los factores involucrados en ella y de la conducta prenatal y postnatal tanto en la paciente seropositiva como en el recién nacido. En 1984 se describió el primer caso documentado de SIDA y embarazo, que tuvo lugar en una paciente afecta de sarcoma de Kaposi diseminado (Rawlison, 1984). En los cuatro años posteriores llegaron a ser 902 los casos comunicados de SIDA pediatrico por parte del Centro de Control de Enfermedades de Atlanta, lo que suponía un 1 % del total de los casos registrados de la enfermedad en los Estados Unidos (CDC, 1988). Todas las estimaciones que se han ido realizando por parte de organismos internacionales, como la OMS y ONUSIDA, en cuanto a los posibles nuevos casos que se sucederían en determinadas partes del mundo y en un determinado momento, como podía ser a uno o dos años vista, han quedado siempre muy por debajo de la realidad. Poco se podía pensar que a finales del año 2001 existieran en el mundo mas de 40 millones de personas que vivieran con la infección por el VIH, que sólo en el año2001 se produjeran 5 millones de nuevas infecciones (declaradas) y que en ese mismo año hubieran muerto en

Summary
From publication in 1994, by Connor and cols, of the results of ACTG 076 study, in which they obtained a significant diminution of vertical transmission of HIV by administration of Zidovudine during pregnancy and delibery, we have attended to a dizzy evolution of treatment and management of HIV infected pregnant women. Actually we are in the age of high efficacy antiretroviral therapy (Highly Active Antiretroviral Therapy -HAART-), of the practise of elective caesarean section and some other actions, which intention is to diminish vertical transmission of the virus. In majority of cases the procedure is clear, but exist other situations in which dudes are established about different strategies to follow at the end of pregnancy, or at time of starting spontaneous labour. So, in the following we will accomplish a bring

Correspondencia: Antonio Payà Panadés Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital del Mar Universidad Autónoma Passeig Marítim, 25 08003 Barcelona

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el mundo un total de 3 millones de personas, ascendiendo a un total de 24 millones las muertes relacionadas con el VIH desde el comienzo de la epidemia. En los países desarrollados, estas cifras parece que se han estabilizado gracias a la introducción de la terapéutica antirretroviral, pero la verdadera epidemia se encuentra localizada en unas determinadas areasgeograficas como son: el Africa Subsahariana y el sur y sudoeste asiatico, donde se concentra el mayor número de casos y la mas alta tasa de transmisión perinatal. En estos momentos se estan poniendo en marcha una serie de programas, que tienen como finalidad controlar el crecimiento de la epidemia en estas zonas, mediante la utilización de medidas para impedir el contagio y disminuir la transmisión vertical. En España, y tras los datos publicados por el Registro Nacional del SIDA, actualizados a Junio del 2001, parece observarse una franca disminución de los casos de SIDA producidos por transmisión vertical, como puede observarse en la Figura 1.

la infección se ha adquirido en etapas recientes de la gestación. Tras estas evidencias, todos los autores aceptaron la vía transplacentaria de la transmisión, creyendo que se produce entre las semanas 15 y 20 de gestación (Jovaisas, 1985; Sprecher, 1986), aunque en algunos casos el virus había sido aislado con anterioridad, por ejemplo, en vellosidad corial en la 8ª semana de amenorrea (Lewis, 1990). El virus también ha sido aislado a partir de cultivos placentarios (Hill, 1987). La transmisión transplacentaria puede producirse de tres formas distintas: por transferencia del virus libre en casos con antigenemia materna positiva, por el paso de linfocitos o macrófagos portadores del provirus en su material genético de la madre al feto (Shafer, 1988) y a través de una infección primaria de la placenta con posterior transmisión fetal, estando involucradas las llamadas células de Hofbauer (macrófagosplacentarios) debido a su elevada concentración en placenta y por poseer receptores CD4 en su membrana (Shafer, 1988).

Transmisión perinatal del VIH
Al igual que otros agentes infecciosos, el VIH puede transmitirse al feto intraútero a través de la placenta, por colonización fetal en el momento del parto y a través de la leche materna. Para conocer cuales son los principales factores de riesgo de transmisión vertical debemos conocer las principales vías de transmisión del virus y la importancia de cada una de ellas.

Transmisión intraparto
Este tipo de transmisión se produce en el momento del paso fetal a través del canal del parto, de forma similar a los casos de infección por herpes virus genital. Se ha aislado el VIH en las secreciones vaginales de mujeres infectadas (Wofsy, 1986), encontrandose asimismo hasta un 3% de células linfocitarias conteniendo antígenos p-17 y p-24 en dichas secreciones (Sprecher, 1988). Una circunstancia a favor de esta vía es que en los casos de gestaciones gemelares se afecta con mas frecuencia el primer gemelo (Goedert, 1991), por lo que parece demostrada la importancia de ésta en la contaminacióninfección fetal. El hecho de que se intercambie sangre materna y fetal en el momento del parto es otro factor a considerar como vía de transmisión del VIH (Newell, 1990).

Transmisión transplacentaria
Este mecanismo de transmisión perinatal del VIH fue el primero en conocerse desde el inicio de la difusión de la enfermedad. En los estudios de Lapointe (1985) y de Jovaisas (1985) se llega a demostrar la presencia delVIH en tejido fetal, el primero en un prematuro de 28 semanas cuya madre falleció por SIDA terminal a las dos horas del parto y el segundo en un feto de 20 semanas nacido de madre seropositiva. Posteriormente, Sprecher en 1986 aisló el virus en líquido amniótico y en el timo de un feto de 16 semanas. Otros hechos que abogarían por la posible transmisión transplacentaria serían la presencia del virus en sangre periférica en la primera semana de vida en recién nacidos infectados y la rapida progresión de la enfermedad en algunos niños, lo que demostraría que

Figura 1. Evolución de los casos de SIDA producidos por transmisión vertical en España



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Otras evidencias que demuestran la importancia de esta vía son, la ausencia del virus en sangre periférica en el 50% de los recién nacidos infectados en la primera semana de vida, la disminución de la transmisión vertical mediante la realización de cesareas electivas, los bajos niveles de transmisión al administrar Zidovudina a la madre en las últimas semanas de gestación, en el parto y al neonato, la existencia de dos patrones de progresión de la enfermedad en los recién nacidos infectados y la ausencia de malformaciones congénitas que se podrían producir por la acción directa del virus en las primeras etapas de la gestación.

Transmisión a través de la lactancia materna
El VIH ha sido aislado en la fracción celular del calostro humano (Thiry, 1985). La posibilidad de transmisión vertical de la infecciónmediante lactancia ha sido demostrada en aquellos casos en los que la infección materna ha sido adquirida por transfusión en el postparto, presentando el neonato posteriormente seropositividad (Oxtoby, 1988; Ziegler, 1985). Algunos autores indican la posibilidad de que puedan existir determinados factores que favorezcan la transmisión del virus a través de la leche materna. Así, la presencia de células infectadas o el déficit de sustancias antiinfecciosas en la leche, o ambos factores, pueden facilitar esta transmisión (Van de Perre, 1993). A pesar del gran número de trabajos realizados sobre el tema, siguen existiendo dudas respecto al papel de esta vía de transmisión, así Blanche (1989) y Ryder (1989) encuentran altas tasas de transmisión en los niños con lactancia materna mientras que Hutto (1991) encuentra sólo un leve y marginal aumento de la transmisión vertical. En el Estudio Colaborativo Europeo (ECE) (ECS, 1992) el riesgo de transmisión en niños con lactancia materna fue del 31%, significativamente superior al riesgo de los niños con lactancia artificial (11%). La OMS (WHO, 1987) recomienda la necesidad de valorar los beneficios de la lactancia materna con respecto al riesgo adicional de transmisión vertical, sobre todo en el ambito de los países en vías de desarrollo, donde la introducción de fórmulas lacteas podría acarrear mas problemas de malnutrición y otros trastornos gastrointestinales graves. Han sido varios los intentos para cuantificar cual de las tres vías de transmisión tiene mayor importancia y se han usado distintos modelosmetodológicos. Uno

de los primeros modelos fue el utilizado por Rouzioux et al. (1995), usando el modelo matematico de Markov y los resultados de 95 niños infectados nacidos de madres seropositivas para el VIH y no alimentados con lactancia materna. Hicieron una estimación del momento de la transmisión, el tiempo desde el nacimiento hasta el momento de la detección del virus y el tiempo desde el nacimiento hasta la seroconversión. El modelo indicó que aproximadamente el 35% de las infecciones neonatales se producían intraútero y el 65% restante lo hacía en las etapas cercanas al parto o intraparto. Posteriormente otros autores, usando diferentes métodos, encontraron resultados similares (Chouquet, 1997; Dunn, 1995; Kalish, 1997; Kuhn, 1996). Independientemente de los métodos estadísticos utilizados, todos estos datos sugieren que en aquellas poblaciones con lactancia artificial, aproximadamente una cuarta parte o un tercio de los niños infectados lo han sido intraútero.

Factores de riesgo de transmisión vertical
Es de gran importancia el conocimiento de una serie de factores que, al incidir en la gestación, favorecen, o en el mejor de los casos impiden o disminuyen, el riesgo de transmisión perinatal del VIH. En la bibliografía médica existen multitud de trabajos que analizan toda una serie de factores o situaciones, implicados de una u otra forma, en la transmisión vertical del virus. El trabajo que ha analizado un mayor número de factores de riesgo fue el realizado por el ECE en 1992 (ECS, 1992), presentando un amplio estudio estadísticode cada uno de los factores implicados y de su interrelación multifactorial junto con el seguimiento de 721 hijos de madre seropositiva. A continuación expondremos los factores de riesgo, que de alguna forma, han estado implicados en la transmisión vertical. Algunos de ellos ya estan totalmente rechazados.

Factor geografico
El primer punto que se planteó al observar las diferentes tasas de transmisión que existían en el mundo era si existía algún factor geografico relacionado con variaciones estructurales del virus que determinara estas tasas. Diferentes cepas del virus podrían influir en la variabilidad de la transmisión. Sin embargo, Ryder, encontró tasas de transmisión perinatal del 33 y 73% en dos hospitales de la misma ciudad

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(Ryder, 1989). Todo ello obligó a investigar las características de las gestantes. En el ECE no se detectaron diferencias significativas de las tasas de transmisión entre ninguno de los centros participantes del estudio (ECS, 1992).

Edad materna y paridad
La edad materna se valoró como factor de riesgo a partir de la descripción de Hutto, donde se concluía que las mujeres con edad superior a los 30 años tendrían un mayor riesgo de transmisión vertical de la enfermedad (Hutto, 1989). En una serie presentada por Foradada en 1991, con una baja tasa de transmisión, la edad media de la madre fue de 22 años (Foradada, 1990). En el ECE no se encontraron diferencias de transmisión con respecto a la edad de lamadre en el momento del parto ni con la paridad (ECS, 1992). En la actualidad tanto el factor geografico como la edad materna y la paridad han sido descartados como factores de riesgo de transmisión perinatal.

700/mm3 y el aumento de la tasa de transmisión vertical (ECS, 1992). Este aspecto tenía gran interés en las pacientes que consultaban al inicio del embarazo, ya que si se detectaba un valor de CD4 inferior a 700 y la antigenemia era positiva, el riesgo de transmisión era aproximadamente el doble con respecto a las pacientes con normalidad inmunológica y sin antigenemia. Otra cifra de CD4 relacionada con una mayor transmisión fue aquella por debajo del 29% de CD4 (Landesman, 1996). Aquellas pacientes afectas de alguna enfermedad de las llamadas definitorias de SIDA, tienen un mayor riesgo de transmisión perinatal, al igual que aquellas en las que la primoinfección se produce durante el embarazo, ya que es en este momento de la infección donde la viremia es alta, aumentando el riesgo de transmisión vertical (Nesheim, 1996)

Enfermedades de transmisión sexual
La presencia concomitante de enfermedades de transmisión sexual en aquellas pacientes seropositivas provoca un aumento de la carga viral a nivel genital, aumentando también la plasmatica (Plummer, 1998), por lo que aumenta la posibilidad de transmisión perinatal. Distintos autores han descrito un aumento en la tasa de transmisión vertical en pacientes afectas de Sífilis (Lee, 1998), vaginosis bacteriana (Taha, 1998) y malaria a nivel placentario, así como en pacientes con un elevadogrado de células inflamatorias a nivel del tracto genital (Panther, 2000).

Adicción a drogas por vía parenteral
Otro factor de riesgo invocado en la transmisión perinatal ha sido la adicción a drogas por vía parenteral (ADVP), apoyandose en la hipótesis de que en estas pacientes se produciría una alteración del sistema inmunitario la cual favorecería la transmisión vertical del virus. A pesar de que en Europa el factor de riesgo mas frecuente en la gestante es la adicción a drogas, en el ECE la tasa de transmisión para ADVP fue del 19%, cifra que no difería, de forma estadísticamente significativa, de la tasa de aquellas pacientes que nunca habían consumido drogas (13,9%). Landesman en 1996 concluye, en un gran trabajo sobre factores obstétricos de transmisión vertical, que la ADVP es un factor de riesgo independiente de transmisión (Landesman, 1996).

Déficit de vitamina A
Uno de los factores de transmisión de los que mas se ha hablado en los últimos años es el déficit severo de vitamina A. La vitamina A es esencial para el mantenimiento de la integridad de la superficie de las mucosas, para modular la normal respuesta de los anticuerpos y para la función y crecimiento de las células T y B (Semba, 1994). El aumento del riesgo de transmisión podría ser debido a una alteración de la inmunidad de las mucosas que provocaría alteraciones tanto en el ambito genital como en la superficie placentaria. Otro posible mecanismo sería el relacionado con un desarrollo defectuoso del sistema inmunológico fetal, aumentando la susceptibilidad de éste a lainfección. Basados en estas hipótesis aparecieron una serie de trabajos que apoyaban estas suposiciones. Greenberg et al. comunicaron, en un estudio prospectivo realizado en zonas urbanas de Nueva York, un aumento de 4 a 5 veces en el riesgo de transmisión vertical (Greenberg, 1997)

Estadio clínico materno
El estadío clínico de la madre y la duración de la enfermedad pueden influenciar la tasa de transmisión. Éste se evalúa por las manifestaciones clínicas y por el recuento de las subpoblaciones linfocitarias. Los estudios sobre niveles de linfocitos CD4 y CD8 positivos y riesgo de transmisión vertical fueron contradictorios (Goedert, 1989; Ryder, 1989) y la existencia de antigenemia se asoció con un aumento de la infección neonatal. En el ECE se encontró una asociación entre la existencia de antigenemia positiva, el recuento de linfocitos CD4 positivos inferior a



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corroborando los resultados obtenidos en Kenya por Nduati (1995) y en Malawi por Semba (1997). En estudios posteriores no se ha llegado a demostrar que el aporte continuado durante la gestación de vitamina A consiga disminuir la tasa de transmisión (Fawzi, 2000; Kennedy, 2000).

del 18,7%, mientras que cuando era inferior o igual a las 4 horas, la tasa disminuyó hasta el 13,9%, lo que suponía una reducción de la transmisión perinatal del 26% (Landesman, 1996).

Tipo de parto
La vía de parto, es decir vía vaginal o vía cesarea, es otro de los factores de riesgo mas debatidos en losúltimos años. En 1987, Mok no encontró asociación entre la vía del parto y la tasa de transmisión vertical (Mok, 1987). Posteriormente, otros autores corroboraron sus hallazgos (Blanche, 1989; Goedert, 1991). En el Estudio Colaborativo Europeo de 1992 se empezó a vislumbrar un cierto efecto protector de la cesarea frente al parto vaginal, en cuanto a la transmisión vertical, aunque las diferencias no fueron significativas (ECS, 1992). Este efecto protector se producía en aquellas cesareas realizadas de forma programada o electiva, es decir, antes del inicio de los diferentes mecanismos del parto (dinamica uterina, amniorrexis…). En los estudios realizados hasta ese momento, no se diferenciaba la realización de una cesarea urgente de una electiva, factor muy importante, pues las diferencias son muy obvias, dado que en el caso de la cesarea urgente, realizada durante el curso de parto, ya han podido intervenir multitud de factores que pueden favorecer la transmisión vertical, como son la duración del tiempo de amniorrexis, la dinamica uterina, etc. La practica de la cesarea electiva en los casos de infección materna era asimismo controvertida porque, aunque empíricamente podía prevenir la transmisión de la enfermedad (Newell, 1990), debemos tener en cuenta que durante la intervención también se produce contacto del neonato con la sangre y las secreciones maternas. Era necesario objetivar el potencial efecto protector de la cesarea electiva frente al parto vaginal. Para ello se llevó a cabo un estudio multicéntrico, randomizado y aleatorio queconstaba, en su fase final, de 1500 gestantes seropositivas a las que se randomizó entre parto vaginal y cesarea electiva, para poder llegar a una conclusión definitiva (MOD Trial “Mode Of Delivery Trial”). Tras la finalización de este estudio se llegó a la conclusión de que se produce una reducción de la tasa de transmisión en aquellas pacientes en las que la gestación se finaliza mediante cesarea electiva (ECS, 1999) Posteriormente se llevó a cabo un meta-analisis para valorar este efecto protector, pues, tras la introducción de la zidovudina, el efecto de la cesarea podía no ser tan eficaz. El estudio constaba de los datos de

Prematuridad
Otro de los aspectos controvertidos es si la tasa de transmisión es mas alta en los neonatos nacidos prematuramente. Goedert (Goedert, 1989) describió una alta tasa de transmisión en los niños nacidos antes de la 38ª semana y lo atribuyó a la baja concentración de anticuerpos maternos transferidos al feto. Una mayor tasa de infección neonatal podía deberse también a que el neonato prematuro era mas sensible a la infección por su baja inmunocompetencia. Por otra parte, existe un aumento de la tasa de prematuridad en aquellas pacientes con una disminución de la cifra de linfocitos CD4 positivos (Zurrer, 1995) o por la frecuente existencia en ellas de flora vaginal patógena capaz de desencadenar el parto prematuro. Kuhn en los años 1997 y 1999 también ratificó a la prematuridad como factor de transmisión, pero añadiendo otro que probablemente tenga una mayor importancia: la ruptura prolongada de membranas (Kuhn ; Kuhn, 1999).

Maniobras intraparto
La utilización de electrodos internos de frecuencia cardiaca fetal y la realización de microtoma de calota, para el estudio de equilibrio acido-base, estan relacionados con un mayor riesgo de transmisión, por lo que no se recomienda su practica.

Tiempo de amniorrexis
Uno de los factores de riesgo reconocido y aceptado en la actualidad, es la duración del segundo estadio del parto y el tiempo desde la ruptura de las membranas hasta el expulsivo. Uno de los trabajos en los que se demostró, de forma mas fehaciente, este hecho fue el publicado por Landesman en 1996. Sus hallazgos indican que la duración de la ruptura de membranas es un factor determinante en la transmisión perinatal, sugiriendo que esta variable podría explicar la asociación de la transmisión con la vía de parto, que había sido observada por otros autores (1994; Goedert, 1991; Kuhn, 1994; Minkoff, 1995). Cuando la duración de la ruptura de membranas era superior a 4 horas la tasa de transmisión vertical fue

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15 estudios prospectivos (5 europeos y 10 norteamericanos), realizados desde 1982 hasta 1996. El meta-analisis comparaba la tasa de transmisión después de una cesarea electiva, antes del inicio del parto o de la ruptura de las membranas, con la producida tras el parto vaginal o tras la cesarea realizada después del inicio del parto o de la ruptura de membranas. Después de ajustar una serie de covariables, incluyendo el uso deantirretrovirales, estadio materno avanzado y bajo peso al nacer (< 2500 gramos), la cesarea electiva estuvo fuertemente asociada con una disminución de la transmisión vertical del VIH (OR: 0 ; Intervalo de confianza 95%: 0,33-0,56). En ausencia de tratamiento antirretroviral, la tasa de transmisión en los casos de cesarea electiva, fue del 10 %, siendo del 19% en los otros tipos de parto. En presencia del tratamiento antirretroviral, la tasa de transmisión en el grupo de cesarea electiva fue sólo del 2% y en el grupo de parto vaginal/cesarea urgente fue del 7 %. Analizando los diferentes subgrupos de parejas madre-hijo se objetivó que el efecto protector de la cesarea electiva permanecía, siempre y cuando el periodo desde la amniorrexis hasta el parto fuera corto. Los datos obtenidos sugieren que tanto la ruptura de membranas, como el parto por sí mismo aumentaban el riego de transmisión vertical. Estos resultados son también congruentes con los provenientes de otro estudio controlado y randomizado que informa de una tasa de transmisión del 3% en los partos finalizados mediante cesarea electiva a las 38 semanas de gestación, frente a un 10% entre los partos finalizados por vía vaginal (Semprini, 1998). Uno de los factores ha tener en cuenta es el hecho de que el parto mediante cesarea tiene una mayor índice de morbilidad que el parto por vía vaginal, siendo mas frecuente la aparición de: mayor pérdida hematica, infección de la herida quirúrgica, endometritis postparto y otras infecciones (Miller, 1988). Ademas, el deteriorado estado inmunitariode algunas de las pacientes eleva el riesgo de estas complicaciones, sobre todo si tenemos en cuenta que, son estas pacientes las que tienen una carga viral mas elevada, lo que provoca un mayor riesgo de transmisión y por lo tanto son las que se beneficiarían de la cesarea electiva. La mayoría de trabajos informan que tanto la cifra absoluta como el porcentaje de linfocitos CD4 no estan tan relacionados con la transmisión vertical como lo esta la carga viral (Contopoulos-Ioannidis, 1998; Dickover, 1996). La mayoría de estudios incluidos en el meta-analisis fueron llevados a cabo antes del año 1996, cuando el estandar de tratamiento era la monoterapia con zidovudina. Desde entonces hasta la actualidad han

aparecido en la escena terapéutica perinatológica nuevos antirretrovirales y nuevas combinaciones de ellos con los que conseguimos descensos muy importantes de la carga viral, incluso hasta valores indetectables. Entonces surge la pregunta: ¿es la cesarea electiva protectora en aquellos casos que se utiliza terapia antirretroviral de alta eficacia? En estos momentos sería muy difícil realizar un estudio para responder a esta pregunta, pues el número de pacientes que debería incluir rozaría el “infinito”. El enfoque óptimo para prevenir la transmisión vertical del VIH requiere la detección precoz de la infección materna mediante el cribaje universal, el uso de la terapia antirretroviral durante el embarazo y en el recién nacido y la selección de las intervenciones obstétricas, incluyendo la cesarea electiva.

Lactancia materna
Uno de losfactores, completamente aceptados, de transmisión perinatal es la lactancia materna. La detección del virus de la inmunodeficiencia humana en la leche materna, a través del cultivo viral o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), no necesariamente significa que tenga que ser la vía de transmisión, aunque las evidencias hasta ahora recogidas así lo demuestran. Esta transmisión puede producirse en aquellas situaciones en las que la madre adquiere la infección en el postparto inmediato o en pacientes infectadas previamente. El riesgo adicional de transmitir la infección a través de la lactancia materna se situa entre un 7 y un 22%. Esta observación fue publicada por Dunn et al. en un meta-analisis realizado en el año 1992. Estimaron que el riesgo de transmisión en aquellas pacientes que adquirían la infección postnatalmente y amamantaban a su hijo, era del 29% (I.C. 95%: 16-42%), mientras que las que se infectaban con anterioridad al parto, el riesgo adicional (añadido al riesgo de transmisión intraútero e intraparto) de la lactancia materna era del 14% (I.C. 95%: 7-22%) (Dunn, 1992). La transmisión parece estar mas relacionada con el tiempo de exposición, con la infectividad de la leche y con la susceptibilidad del niño que con la cantidad del inóculo, sugiriendo que el riesgo pude ser incluso mayor en aquellos niños que reciben otro tipo de alimentación, ademas de la lactancia materna, y que habitualmente estan mas tiempo lactando (de Martino, 1992). Actualmente, en las poblaciones en las que se inhibe la lactancia materna, sabemos quelas tres cuartas partes de la transmisión se producen durante el parto. Sin embargo, en las poblaciones en las que no se



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inhibe este tipo de lactancia, es casi imposible distinguir entre la transmisión intraparto y la debida a la lactancia materna.

este hecho, observando una reducción tanto de la carga viral plasmatica como de la vaginal (Chuachoowong, 2000).

Carga viral
Inicialmente, los datos que existían respecto a la relación entre la carga viral plasmatica (niveles de RNA-VIH-1) y transmisión perinatal eran conflictivos. Mientras en algunos estudios se hablaba de una correlación absoluta entre ambos parametros (Dickover, 1996), otros autores informaban sobre una escasa correlación, es decir, pacientes con altas cargas virales en los que no se había producido transmisión vertical y viceversa. Se ha comunicado transmisión vertical en todos los rangos de carga viral, incluidas aquellas gestantes con niveles por debajo del límite de detección, con lo que la carga viral tendría un valor predictivo bastante pobre (Cao, 1997; Mayaux, 1997; Thea, 1997). En el PACTG 076 (Pediatric AIDS Control Trial Group), la carga viral estuvo relacionada con la transmisión vertical en el grupo placebo, mientras que esta relación resultó mucho mas atenuada en el grupo de pacientes tratadas con zidovudina (Sperling, 1996), sin poderse hallar un valor por debajo del cual no existiera riesgo de transmisión. Datos mas recientes, procedentes de amplias series degestantes tratadas con zidovudina, indican que los niveles de carga viral se correlacionan con el riesgo de transmisión en las pacientes tratadas. Aunque el riesgo de transmisión perinatal en mujeres con carga viral por debajo del límite de detección es bajo, se han comunicado casos de transmisión en todos los niveles, de ahí que como citan los autores del Estudio Colaborativo Europeo, “la carga viral es un factor de riesgo importante, pero no es el único” (ECS, 1999). Una de las causas de la escasa correlación encontrada podría deberse a la posible discordancia entre la carga viral plasmatica y la llamada carga viral genital (Hart, 1999; Iverson, 1998; Rasheed, 1996; Shaheen, 1999). Si esto resultara cierto, la carga viral plasmatica no sería un buen indicador del riesgo de transmisión. Los cambios que se producen en un compartimiento (plasma), por ejemplo, durante el tratamiento antirretroviral, pudieran no estar asociados con los mismos cambios en el otro compartimiento (genital). En estudios posteriores se ha demostrado una disminución de la carga viral genital, gracias al tratamiento con antirretrovirales. Así, en un trabajo realizado en Tailandia sobre regímenes cortos de tratamiento con zidovudina, se demuestra

Tratamiento
Antes de la utilización de los farmacos antirretrovirales durante la gestación, el obstetra estaba limitado a la observación de lo que acontecía durante la gestación de la paciente seropositiva. Sólo podíamos prevenir la aparición de determinadas enfermedades oportunistas, mediante la utilización de farmacos como lapentamidina, para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis Carinii, basandonos en la cifra de linfocitos CD4, y evitar algunos de los factores de transmisión conocidos hasta ese momento. Desde la publicación en 1994, por Connor et al. del tratamiento con zidovudina (ZDV), durante el embarazo, parto y posteriormente al recién nacido, el panorama cambió substancialmente (ACTG 076) (Connor, 1994). Podíamos intervenir de una forma mas activa, haciendo mas para evitar no sólo la aparición de estas enfermedades, si no disminuir la transmisión vertical. En 1994 se publican las recomendaciones, por parte del CDC, sobre el uso de zidovudina a partir de las 14 semanas de gestación (PublicHealth-Service, 1994). El mecanismo por el cual la zidovudina reduce la transmisión vertical no ha sido totalmente definido. El efecto de la ZDV sobre la carga viral no es el principal responsable de la eficacia en la disminución de la transmisión vertical del VIH. El paso transplacentario del farmaco parece ser crucial para la prevención de la transmisión. En estudios de perfusión placentaria se ha observado cómo la ZDV sufre un proceso de fosforilización dentro de la placenta, metabolizandose a trifosfato activo (Garland, 1998; Patterson, 1997), que puede ser el responsable de la protección contra la exposición intraútero. Este proceso es único para la ZDV, pues no ha sido observado en ninguno de los otros farmacos utilizados con este fin. La introducción de los inhibidores de la proteasas marcó otro hito en la historia del tratamiento del paciente infectado por el VIH, ysu asociación con los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa, puso en marcha lo que a partir de entonces se llamaría “HAART” (Highly Active Antirretroviral Therapy) o terapia antirretroviral de alta eficacia. Actualmente, el régimen terapéutico estandar recomendado para toda paciente infectada por el virus de la inmunodeficiencia humana consiste en la aso-

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ciación de dos analogos nucleótidos de la transcriptasa inversa y un inhibidor de las proteasas. El embarazo no debería ser una situación en la que se evitara el uso de un régimen terapéutico óptimo, sin embargo, las recomendaciones con respecto a la elección de los farmacos antirretrovirales deben estar sujetas a una serie de consideraciones, entre las que se incluyen: los cambios potenciales en la dosificación resultantes de las modificaciones fisiológicas que se producen durante la gestación, los posibles efectos adversos que pueden tener los farmacos sobre la madre y aquellos a corto y a largo plazo que puedan producirse sobre el feto y el recién nacido, los cuales no son todavía conocidos en muchos de los farmacos utilizados. Las modificaciones fisiológicas que se producen durante la gestación pueden afectar a la farmacocinética, alterando la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los antirretrovirales, por lo que puede afectar a la dosificación requerida, pudiendo alterar la susceptibilidad de la gestante a la toxicidad del farmaco. Otrasconsideraciones, que no deben olvidarse, relacionadas con el uso de farmacos durante la gestación son los posibles efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos (Tabla 2), la farmacocinética y toxicidad de estas sustancias vía transplacentaria. El daño potencial de un farmaco sobre el feto dependera, no sólo del farmaco en sí mismo, sino de la dosis, de la edad gestacional en la que se administra, del tiempo de exposición, de la

interacción con otros agentes terapéuticos y de un factor extensamente desconocido como es la constitución genética materna y fetal. La información sobre seguridad terapéutica durante la gestación proviene, en la mayoría de las veces, de estudios sobre toxicidad animal, experiencias de tipo anecdótico, datos registrados y protocolos clínicos. Los estudios sobre los antirretrovirales, y sobre todo sobre sus asociaciones, son muy escasos, de ahí que la elección de los farmacos deba de ser individualizada y discutida con la paciente, según la información preclínica y clínica conocida hasta ese momento. Desde la introducción de los antirretrovirales en perinatología hasta la actualidad han aparecido diversas publicaciones dedicadas a recoger posibles efectos adversos sobre la madre, el feto y el recién nacido. En un estudio retrospectivo suizo, realizado en 1998, se evaluó el resultado perinatal de 37 gestantes infectadas por el VIH, las cuales siguieron tratamiento combinado con dos inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa y 16 recibieron ademas, uno o dos inhibidores de las proteasas (Lorenzi P 1998). Cerca del 80%de las mujeres del , estudio presentaron uno o mas de los efectos adversos conocidos de los farmacos, como anemia, nauseas y vómitos, elevación de enzimas hepaticos o hiperglicemia, y ademas 10 de 30 niños nacieron de forma prematura. La tasa de prematuridad no difería entre las pacientes que recibieron terapia combinada asociada o no con inhibidores de la proteasas. La posible contribución del estadio materno de la enfermedad y de otras variables que pudieron estar rela-

Farmaco Zidovudina Zalcitabina Didanosina Estavudina Lamivudina Abacavir Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir / Ritonavir Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Categoría FDA C C B C C C B C B B C C C C C

Paso transplacentario (RN/madre)

Estudios carcinogénesis (animales)

Teratogenicidad ratones

Sí (humanos)(0,85) + (tumores vaginales roedores) + (cercano a dosis letal) Sí (reshus)(0,30-0,50) + (linfomas timo roedores) + (Hidrocefalia altas dosis) Sí (humanos)(0,50) - (no tumores) negativo Sí (reshus)(0,76) No completado - (Disminución Ca esternón) Sí (humanos)(1,0) - (no tumores) Negativo Si (ratas) No completado + (Anasarca, malformaciones Esqueléticas) Desconocido No completado Negativo Sí (ratas) (Significativo No completado -(Costillas supernumerarias en ratas, bajo en conejos) conejos) Sí (ratas) (0,15-0,64) No completado -(Criptorquidia en ratas) Desconocido No completado Negativo Desconocido No completado +(elongación timo, incompleta osificación, bajo peso) Desconocido No completado -(retraso en la osificación del esqueleto a altas)dosis Sí (Humanos) (1,0) No completado Negativo Sí (ratas)(0,04-0,15) No completado Defectos del septo interventricular Sí (monos, ratas y conejos) (1,0) No completado Anencefalia, anoftalmia, microftalmia

Tabla 2. Datos relevantes del uso de antirretrovirales durante la gestación



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cionadas con la prematuridad no fue taxativamente reconocida. En el año 2000 el “European Collaborative Study” y el “Swiss Mother+Child HIV Cohort Study” publicaron datos provenientes de 3920 pares madre-hijo, encontrando un incremento de 2,6 veces el riesgo de prematuridad en aquellos casos en los que se utilizó terapia combinada con o sin inhibidores de las proteasas comparadas con las pacientes que no realizaron tratamiento. Dicha tasa de prematuridad también resultó mas elevada en aquellas gestantes que iniciaron el tratamiento combinado antes de la gestación, que en las que lo iniciaron en el tercer trimestre (Study, 2000). Sin embargo, hay que destacar que sólo habían seguido tratamiento combinado un 8% de las pacientes del estudio. La exposición a la monoterapia no estuvo asociada a prematuridad. En contraste, en otro estudio realizado el mismo año, en los Estados Unidos, 1150 de 1472 mujeres (78%) utilizaron triple terapia (PACTG 367) sin hallarse la asociación entre prematuridad y uso de terapia combinada (Tuomala, 2000). El mayor porcentaje de prematuridad lo encontraron entre aquellas pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral, lo que yahabía sido comunicado por otros autores. Otros de los efectos secundarios observados durante el tratamiento con inhibidores de las proteasas han sido las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, como hiperglicemia, el debut de una diabetes mellitus latente, la exacerbación de una diabetes existente y la cetoacidosis diabética (Dube, 1998; Eastone, 1997). Ademas, no debemos olvidar que la gestación por sí misma es un factor de riesgo en cuanto a dichas alteraciones. En el año 1991, en un estudio francés, publicado por Blanche et al. se describieron los primeros casos de niños afectos de disfunción mitocondrial, potencialmente provocada por la administración de inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa durante la gestación (Blanche, 1999). Los hallazgos clínicos provocados por la disfunción mitocondrial incluyen neuropatía, miopatía, miocardiopatía, pancreatitis, estatosis hepatica y acidosis lactica. El cuadro clínico es parecido al acontecido en el llamado Síndrome HELLP que puede producirse , durante el tercer trimestre de gestación, con hemólisis, aumento de las transaminasas hepaticas y plaquetopenia. Varios investigadores han relacionado estos desórdenes producidos durante la gestación con una alteración mitocondrial recesiva, que produce una incapacidad para realizar la oxidación de los acidos grasos (Brinkman, 1998; Martin, 1994). En aquellas madres portadoras del gen, esta incapacidad de oxidación podría produ-

cir una acumulación de estos acidos grasos a nivel materno y fetal. Algunos de los antirretrovirales que seutilizan habitualmente pueden inhibir la gamma-polimerasa del DNA a nivel mitocondrial, provocando una disminución de la actividad de esta enzima a este nivel. In vitro, los inhibidores nucleótidos con mayor capacidad para inhibir la polimerasa son, por orden de mayor a menor potencia, la zalcitabina (ddC), seguida de la didanosina (ddI), la estavudina (d4T), la lamivudina (3TC), la zidovudina (ZVD) y el abacabir (ABC). El estudio citado anteriormente, de Blanche et al. estaba formado por una cohorte de 1754 niños no infectados, nacidos de madres que habían sido tratadas durante la gestación con ZDV/3TC (cuatro niños) y ZDV aislada (cuatro niños). Estos 8 niños desarrollaron síntomas compatibles con disfunción mitocondrial después de los primeros meses de vida. Dos de los expuestos a ZDV/3TC murieron, tres tenían síntomas leves o moderados y el resto sólo presentaban alteraciones analíticas transitorias. En estudios posteriores, tras el seguimiento durante la primera infancia, no se ha encontrado esta relación causal. En una larga base de datos, en la que se incluyen mas de 20000 niños tratados y no tratados con antirretrovirales, se observaron un total de 223 muertes y de todas ellas en ningún caso se sospecho la existencia de síntomas atribuibles a disfunción mitocondrial (McIntosh, 2000). Sin embargo, en esta cohorte destaca que la mayoría de los niños habían estado expuestos a ZDV aislada y sólo en un 6% de los casos a la asociación de ZDV/3TC. En 1798 niños que participaron en el protocolo africano de tratamiento PETRA, en el que se comparaban tresregímenes de administración de ZDV/3TC (antes, durante y una semana postparto, y sólo durante el parto) con placebo para la prevención de la transmisión, no se detectó un mayor riesgo de alteraciones neurológicas entre los niños tratados y no tratados (PETRA-Study, 2002). La acidosis lactica con esteatosis microvacuolar hepatica es otro tipo de toxicidad relacionada con los analogos nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, que pudiera estar relacionado con la toxicidad mitocondrial. Inicialmente la mayoría de los casos tuvieron que ver con la administración prolongada de Zidovudina (mas de 6 meses), pero posteriormente otros analogos nucleótidos han sido asociados con este cuadro, en particular, la estavudina. La frecuencia de este síndrome en las gestantes infectadas por el VIH que reciben estos farmacos es desconocida. Los casos publicados hasta la actualidad se produjeron en gestantes que recibieron tratamiento con estos agentes desde el momento de la concep-

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ción, presentando el cuadro en las etapas finales del embarazo y progresando hasta la muerte en el periodo postparto. En dos casos se asoció con muerte fetal (Luzzati, 1999). En la actualidad se recomienda que en todas aquellas gestantes infectadas por el VIH y tratadas con este tipo de farmacos se realicen controles periódicos de sus niveles enzimaticos hepaticos y de electrolitos, sobre todo durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, para detectar de formaprecoz cualquier alteración al respecto, y sobre todo en aquellas pacientes en las que se haya asociado estavudina y didanosina. Todos estos datos enfatizan la importancia de la existencia de un registro mundial para el seguimiento a corto y largo plazo de todos los niños expuestos intraútero a farmacos antirretrovirales, para que se puedan extraer conclusiones validas para futuros regímenes terapéuticos. La bibliografía médica acumulada hasta estos momentos sugiere que el uso prenatal de regímenes terapéuticos combinados de antirretrovirales reduce la transmisión perinatal. En un estudio no randomizado francés, compuesto por 445 gestantes infectadas por el VIH, se evaluó la adición de lamivudina a la zidovudina, a partir de las 32 semanas de gestación, añadiéndola también a la pauta de zidovudina seguida por los recién nacidos durante 6 semanas (Mandelbrot, 2001). La tasa de transmisión en las pacientes tratadas con 3TC/ZDV fue de 1 % (intervalo de confianza 95%, 0,7-3,3%), mientras que la transmisión en el grupo de pacientes con ZDV aislada fue del 6,8% (intervalo de confianza 95%, 5,1-8,7%). En un estudio epidemiológico longitudinal, realizado en Estados Unidos desde 1990, la transmisión perinatal observada fue del 20% en las pacientes que no recibieron ningún farmaco, del 10,4%, en aquellas que sólo recibieron ZDV del 3,8% en las tratadas con combinaciones de antirretrovirales, sin incluir inhibidores de las proteasas; y de 1,2% en el grupo que recibió terapéutica combinada con un inhibidor de las proteasas (Cooper, 2002)

En primer lugardebemos clasificar o estadiar a la paciente según la clasificación vigente de los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta para la infección por VIH-1 en los adultos (CDC, 1992). Control y seguimiento obstétrico: ademas de los controles habituales de toda gestante, debemos investigar una serie de parametros, a través de los cuales podamos detectar cualquier cambio de su enfermedad de base o del curso de la gestación.

Primer trimestre
a. Estadiaje y patología médica asociada: en primer lugar averiguamos el estadio de la enfermedad, para lo cual se realiza una anamnesis y exploración adecuadas, destacando aquellas patologías derivadas de una inmunodeficiencia subyacente. b. Valoración de inicio o continuación de la terapia antirretroviral: se realiza conjuntamente con el Servicio de Medicina Interna-Enfermedades Infecciosas, dado que en muchas de las ocasiones se trata de pacientes controladas por este servicio con anterioridad a la gestación. Es recomendable el cese de cualquier medicación antirretroviral durante el primer trimestre, para reiniciarla transcurrido este periodo (aproximadamente a las 14 semanas de amenorrea) c. Control de enfermedades infecciosas de transmisión perinatal: – Serología de Rubéola, Toxoplasmosis, Lues, Hepatitis B y C. – Frotis y cultivo vaginal y endocervical, con medios selectivos para Neisseria Gonorrhoeae y Streptococcus Agalactiae. d. Estudio inmunológico: a nivel de sangre periférica determinamos: – Linfocitos totales – Subpoblaciones linfocitarias (CD4, CD8, CD4/ CD8) – VIH-RNA (carga viral)determinada por PCR e. Valoración de la drogodependencia: toda gestante seropositiva y adicta a drogas por vía parenteral (ADVP) es evaluada en la Unidad de Toxicomanías para llegar a determinar el grado de drogodependencia e iniciar el mecanismo de deshabituación correspondiente, si procede. Es muy importante evitar la aparición del síndrome de abstinencia durante la gestación dado el riesgo obstétrico que conlleva (producción de hiperdinamia).

Protocolo de actuación
Presentamos a continuación, con un fin eminentemente practico, el protocolo actual de control gestacional frente a una paciente con seropositividad VIH, desde el momento de diagnosticarse la gestación hasta el puerperio.



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Segundo trimestre
a. Estudio inmunológico en sangre periférica: – Linfocitos totales – Subpoblaciones linfocitarias (CD4, CD8, CD4/ CD8) – VIH-RNA (carga viral) determinada por PCR b. Un punto que tenemos en cuenta es la posible aparición de enfermedades de tipo oportunista que pueden afectar a la gestante VIH positiva. Así realizamos profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis Carinii en aquellas pacientes con recuentos de linfocitos CD4 positivos inferiores a 300 cels/mm3, mediante la administración de Pentamidina en aerosol c. Screening de Tuberculosis mediante la realización del test de la tuberculina (Mantoux). Debemos tener presente que en pacientes con menos de 200 células CD4 positivas por milímetro cúbico, el test puede ser negativo y encontrarnos frente auna TBC activa. d. Tratamiento antirretroviral: todas aquellas pacientes que siguen pauta de farmacos antirretrovirales, ademas de seguir los controles pertinentes por el Servicio de Enfermedades Infecciosas, son monitorizadas clínica y analíticamente, dependiendo de los diferentes farmacos que utilicen.

cardiopatía infecciosa latente (endocarditis bacteriana), que dicho farmaco podría descompensar, aunque pueden utilizarse con estricta monitorización cardiaca, o en su defecto utilizar antagonistas de la Oxitocina. d. Detallar el consumo de drogas: el desprendimiento precoz de la placenta normalmente inserta se ha relacionado, por ejemplo, con el consumo de cocaína.

Parto
El parto en este tipo de pacientes debe de ser considerado de riesgo elevado. No utilizamos técnicas que aumenten el riesgo de transmisión vertical: cardiotocografía interna, microtoma de calota fetal para el control del equilibrio acido-base. Ante la sospecha de sufrimiento fetal esta contraindicado el uso de beta-miméticos, por el riesgo de descompensar una posible cardiopatía subyacente (endocarditis bacteriana). No existe contraindicación para la utilización de técnicas de anestesia regional, excepto las inherentes a la propia técnica. La administración de ZDV durante el parto se realiza a dosis de 2 mg/kg en bolus y posteriormente mediante perfusión endovenosa de 1 mg/kg/h. La ZDV intraparto se administra a toda gestante VIH positiva. Tipo de parto: en estos momentos sabemos que la practica sistematica de la cesarea electiva como forma de finalización de la gestaciónen la paciente VIH positiva, es un instrumento mas para la disminución de la tasa de transmisión vertical, sobre todo en aquellos casos en que no se ha conseguido una disminución de la carga viral plasmatica a niveles indetectables o en los que desconocemos este parametro. En cambio, parece ser que en aquellas pacientes en tratamiento antirretroviral, que gozan de un buen estado inmunológico (CD4 por encima de 500/mm3 y carga viral indetectable), la cesarea no mejoraría la transmisión vertical. Así, seguimos el protocolo según los siguientes supuestos: – Paciente tipo A: >36 semanas, sin tratamiento, con PCR-VIH-1 desconocida: finalización a las 38 semanas, tratamiento con ZDV intraparto + cesarea electiva + tratamiento al neonato. – Paciente tipo B: En tratamiento ARV con PCRVIH-1 >1000: a las 38 semanas: tratamiento

Tercer trimestre
a. Estudio inmunológico: - Linfocitos totales - Subpoblaciones linfocitarias (CD4, CD8, CD4/ CD8) - VIH-RNA (carga viral) determinada por PCR La patología obstétrica en la paciente VIH positiva suele hacer su aparición en esta fase de la gestación, basicamente el crecimiento intrauterino restringido y la prematuridad. Los controles van dirigidos a detectar y tratar estas patologías, sin olvidarnos de la aparición de complicaciones médicas debidas a la infección por el VIH. b. Control ecografico del crecimiento fetal: junto a los estudios habituales en toda gestante (primer trimestre, 18-20 semanas, 32-34 semanas). Controlamos la posible aparición de alteraciones en el crecimiento fetal. c. Cardiotocografía externasemanal a partir de las 34 semanas. En caso de amenaza de parto prematuro, contraindicamos de forma relativa la utilización de beta-miméticos, por el riesgo de

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con ZDV intraparto + cesarea electiva + tratamiento al neonato. – Paciente tipo C: 36 semanas, con tratamiento ARV, PCR-VIH-1 indetectable: en este caso podremos permitir el parto vaginal, valorando las condiciones obstétricas, la paridad, la posible duración del mismo, sin olvidar la realización del tratamiento intraparto con Zidovudina. – Paciente tipo D: programada para cesarea electiva que inicia el parto/amniorrexis espontanea: valorar condiciones obstétricas y tiempo de amniorrexis, para parto vaginal o cesarea urgente

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Puerperio
Inhibimos la lactancia materna, dado que es un factor de riesgo demostrado de transmisión del virus al recién nacido.

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