MINISTERIO DE SALUD PUBLICA Y ASISTENCIA SOCIAL

PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA

FARMACOVIGILANCIA

INTRODUCCION

La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la Identificación, Evaluación y Prevención de los riesgos asociados a los Medicamentos una vez comercializados. Como tal está orientada inevitablemente a la toma de decisiones que permitan mantener la relación Beneficio-Riesgo de los medicamentos en una situación favorable, o bien suspender su uso cuando esto no sea posible.

Para cumplir este cometido la Farmacovigilancia obtiene la información de diversas fuentes, pero su principal soporte científico la constituye la Farmacoepidemiología, ciencia que utiliza el conocimiento, método y razonamiento epidemiológicos para el estudio del uso y de los efectos del uso de los medicamentos. A veces se produce cierta confusión entre ambas disciplinas, pero no hay solapamiento posible: Farmacoepidemiología y Framacovigilancia están situadas a distinto nivel. Entre ellas existe la misma relación que hay entre la Epidemiología y la Salud Publica: la primera dedicada a la formulación de Hipótesis y su refutación empírica, y la segunda orientada a la acción.

Los procesos que integran la Farmacovigilancia pueden agruparse desde un punto de vista operativo en dos fases: 1) El análisis de riesgos y 2) La gestión de riesgos.

1. EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA

Los medicamentos son venenos útiles. De esta manera tan simple como efectiva describe el farmacólogo ingles James W. Black, premio Novel de Medicina, las dos caras indivisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar ocurar enfermedades, pero también de causar daño si concurren circunstancias que lo favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde muy antiguo, pero no es hasta bien avanzado el presente siglo, que tanto la sociedad como los científicos y los gobiernos toman verdadera conciencia de los efectos nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica, precisamente cuando la industrialización de los medicamentos permite la difusión de los mismos a amplias capas de la sociedad como un producto mas de consumo.

La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de Sulfonamida produce la muerte de 107 personas, en su mayoría niños, debido al Dietilenglicol que se utilizaba como excipiente en su preparación. Este episodio provoca que se dicten normas legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su distribución, fin para el que se crea en los Estados Unidos la Food and Drug Administartion, la Primera agencia reguladora de medicamentos que aparece en el mundo.

La segunda advertencia tiene a Europa como escenario. Estamos a comienzo de la década de los sesenta, cuando la llamada “Revolución de los medicamentos” se encuentra en pleno apogeo y la confianza en ellos y en las posibilidades del hombre para combatir las enfermedades paracen ilimitadas. Nada menos que unos 70 principios activos nuevos se introducían cada año ( hoy no son mas de 30) En este clima de euforia tiene lugar en Alemania un brote de una malformación congénita que hasta entonces era extraordinariamente rara, llamada Meromelia oFocomelia. En 1958 se describía el primer caso, en 1959 eran ya 17, 129 en 1960 y 477 en 1961. El brote no parecía confinado a Alemania y empezaron a describirse casos también en Gran Bretaña y Australia. Inicialmente se pensó en factores hereditarios, pero su carácter epidémico indujo a pensar en la intervención de factores externos: infecciones víricas, radiaciones, alimentos En Noviembre de 1961, W. Lenz, en una reunión de la Sociedad de Pediatría de Rumania, sugirió la asociación entre la malformación y el uso de un medicamento durante el embarazo. Era este fármaco un hipnótico no barbitúrico que había alcanzado por la época una enorme popularidad debido a que presentaba en margen de seguridad en sobredosificacion mucho mas elevado que los barbitúricos. Tan seguro parecía que se recomendaba su uso incluso en niños y también en mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un cierto efecto antiemético. Lenz llegó a la conclusión de la asociación después de un estudio en el que entrevistó a 46 mujeres que habían tenido niños malformados (casos), y ha 300 mujeres con niños normales (controles) y les pregunto sobre la ingestión de Talidomida entre la cuarta y la novena semana de embarazo. De los casos, 41 contestaron afirmativamente y ninguna entre los controles. La asociación parecía por tanto fuerte. El 27 de Noviembre de 1961 se retiraba el medicamento de Alemania y sucesivamente después en otros países. No se conoce con precisión las consecuencias de este accidente pero se estima que nacieron en todo el mundo mas de 10.000 niños malformados la mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con la vida. El Desastrede la Talidomida, como ha quedado acuñado este trágico episodio para la historia, tuvo otras consecuencias, esta vez positivas: 1) Los gobiernos empezaron a exigir a las compañas farmacéuticas pruebas de toxicidad en animales más exhaustivas; 2) Los ensayos clínicos controlados se propusieron como herramienta básica para que los nuevos medicamentos demostraran eficacia y seguridad; 3) Se propusieron diversas estrategias para evitar accidentes similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como FARMACOVIGILANCIA. Otros episodios de menor magnitud confirmaron la importancia de continuar el estudio de la seguridad de los fármacos después de su comercialización.

2. EL RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS
Cuando un medicamento se autoriza hoy día para su comercialización se sabe mucho de él. Su actividad farmacológica y su toxicidad potencial se han probado exhaustivamente en diversas especies de animales, con distintas dosis y tras diversos tipos de exposición. Asimismo se ha ensayado en un promedio de 1,500 de seres humanos para demostrar su eficacia a corto y medio plazo ( < 1 año) en indicaciones médicas concretas y habitualmente a diferentes dosis. Estos ensayos han permitido también identificar y cuantificar una buena parte de sus efectos adversos
aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes expuestos y que se presentan tras periodos de exposición cortos. Pero estos datos tienen también otra lectura, y es que aquellos efectos adversos que ocurren con una frecuencia inferior a 1:500 o tienen una incidencia basal alta o requieren para producirse periodos de exposición o inducción prolongados,o bien ocurren especialmente en subpoblaciones que habitualmente no participan en los ensayos clínicos, son esencialmente desconocidos cuando el fármaco alcanza el mercado y, sin embargo, pueden ser lo suficientemente graves como para desequilibrar su relaci6n beneficio-riesgo. Así se explica que alrededor del 3% de los nuevos principios activos que se autorizan tengan después que ser retirados por razones primarias de seguridad y que una proporción aun mayor sufra modificaciones en sus condiciones de autorización.

2.1. Reacciones adversas a medicamentos: definición y tipos
Una reacción adversa es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el hombre a dosis empleadas para el diagnóstico, la profilaxis o terapéutica; se excluyen por tanto las sobredosificaciones, ya sean accidentales o con intención suicida. Esta es la definición del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de Salud, sin duda la más aceptada. Los términos afectos adversos y efectos indeseables se pueden considerar sinónimos del primero. No lo son, en cambio, los términos efecto colateral, efecto secundado o efecto tóxico y debe rechazarse su uso. El término acontecimiento (que no 'evento') adverso hace referencia a cualquier suceso que sea nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administración de un fármaco, tenga o no relación causal con el es una practica habitual recoger acontecirnientos adversos en los ensayos clínicos, pero su utilización fuera de un estudio formal no es una práctica aconsejable.
Hoy día es ya una costumbre distinguir entre dos grandes tipos de reacciones adversas, siguiendo laclasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en 1977: las reacciones adversas de tipo A (dcl ingles Augmented) y las de tipo B (del ing1es Bizarre). En la tabla 2 se recogen sus caracteristicas mas importantes. Las de tipo A: serian aquellas reacciones adversas explicables por el mecanismo de acción farrnacológica del medicamento y que. por tanto, tendrian una relación directa con la dosis; un ejemplo podria ser la hipotensión ortostatica producida por algunos antihipertensivos.
Las de tipo B: en cambio, no serian explicables por el mecanismo de acción del farmaco y aparecerian con independencia de las dosis administradas, siendo por lo tanto atribuibles a una respuesta idiosincrasica del organismo; sirvan como ejemplo las reacciones anafilácticas y, en general, las mediadas por mecanismos inmunológicos.

|Reacción adversa de tipo A |Reacción adversa de tipo B |
|Relacionada con el mecanismo de acción del fármaco. |No relacionada con el mecanismo de acción dcl fármaco |
|Dependiente de la dosis |No dependiente de la dosis |
|Predecible |Impredecible |
|Conocida antes de la comercialización |Suele ser desconocida antes de la comercialización |
|Frecuente |Suele ser infrecuente |
|Menos grave (rara vezmonartal) |Grave (ocasionalmente mortal) |

Tabla 2. Tipos de reacción adversa y Sus caracteristicas, según la clasificación de Rawlins y Thompson modificada por los autores.

Esta clasificación es interesante porque explica de forma sencilla el problema de la predicción de los efectos adversos. Es fácil ver, por ejemplo, que las pruebas de toxicidad en animales básicamente pondrán de manifiesto las reacciones adversas de tipo A, y no todas, sino aquellas que sean objetívales; reacciones de carácter subjetivo como las alucinaciones o la alteración del gusto, pasaran desapercibidas. Para las reacciones adversas de tipo B su capacidad predictiva es aún menor, de tal manera que son frecuentes los falsos negativos y los falsos positivos (notese que si los primeros conducen a probar en el hombre rnedicamentos que despues se demuestran inseguros, los ultimos llevan a rechazar un numero incalculable de farmacos que podrian ser eficaces y seguros para el hombre.

Siguiendo el mismo razonamiento, durante el desarrollo clinico del medicamento lo que debe esperarse es poner de manifiesto la mayoria de las reacciones adversas de tipo A, pero solo aquellas de tipo B que sean frecuentes, que ocurran tras periodos cortos de exposicion y que no sean especificas de subpoblaciones con escasa o ninguna representacion en los ensayos clinicos.

Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente práctica, y no tiene pretensiones de exhaustividad; por ella es relativamente fácil encontrar reacciones adversas que no se ajustan estrictamente aninguno de los dos tipos o que tengan caracteristicas de ambos o, incluso, que siendo primero etiquetadas de tipo B pasen a ser de tipo A cuando se conoce su naturaleza. Algunos autores queriendo dotar de academicismo a esta clasificacion han ido añadiendo letras a la misma: C (del ingles Cumulated, reacciones que se producen con dosis acumulativas), D (del ingles Delayed, reacciones que aparecen con un decalaje tras la exposicion), pero restan claridad a la original, aunque le añaden mas precision.

Desde el punto de vista de la salud publica tiene interes distinguir entre reacciones adversas evitables y no evitables. Las primeras ocurren por mediacion de un error que puede estar situado en alguno de los siguientes pasos: fabricación, suministro, prescripción, dispensación o administración del medicamento, o bien por la no aplicacion de medidas preventivas disponibles, por ejemplo la solicitud del nivel plasmatico de un farmaco o el seguimiento frecuente de recuentos hematologicos cuando tales pruebas se hayan demostrado utiles para prevenir o reducir la toxicidad. Algunas reacciones adversas consideradas inicialmente como no evitables, se convierten en evitables a lo largo de la vida del farmaco, gracias al mayor conocimiento que se posee de su naturaleza y de sus factores de riesgo.

2.2 El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentos

Se estima que las reacciones adversas a medicamentos son responsables del 1-3% de las consultas de atencion primaria, el 3-4% el las consultas a los servicios de urgencias de los hospitales y el 4-6% de todos los ingresos hospitalarios. Entre los pacientes hospitalizados, unaproporcion que oscila segun los estudios entre el 10 y el 30%, presenta reacciones adversas durante su estancia en el hospital, lo que con frecuencia tiende a prolongarla. Asimismo entre el 18 y el 29% de las readmisiones hospitalarias precoces son causadas por reacciones adversas. En la población general los datos son menos precisos y varian mucho de unos estudios a otros, pero podemos asumir una incidencia de reacciones adversas entre los individuos expuestos a medicamentos de entre el 5 y el 20%, en su mayor parte de caracter leve.

Muy pocos estudios han tratado de estimar la morbilidad evitable causada por reacciones adversas; los datos disponibles apuntan a que al menos un tercio de las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su mayoria debidas a errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en farmacologia clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de medicina. Otra forma de medir el impacto sociosanitario de las reacciones adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos economicos. Se ha estimado, por ejemplo, que en un hospital de tercer nivel de 700 camas las lesiones debidas al uso correcto e incorrecto de los medicamentos tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones de dólares, de los cuales 1 millon se deberian a lesiones evitables. En la población general, Johnson y Bootman han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y aqui incluyen, ademas de las reacciones adversas, la morbilidad derivada del uso inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta indicado, de la sobredosis y delas interacciones con otros rnedicamentos, con alimentos o con pruebas de laboratorio) suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones de dolares al año en gastos directos (Sin contar, pues, la perdidia de productividad y castos intangibles), lo cual les situa entre los problemas medicos que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes o la obesidad.

3. EL ANALISIS DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA
El termino riesgo se presta a cierta confusion. En epidemiología se denomina riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un daño, por ejemplo) tras la exposición a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje coloquial riesgo tiene ademas otra dimensión: la magnitud del daño (su gravedad y duración), de tal manera que salemos aceptar que el riesgo aumenta no solo cuando aumenta su probabilidad, sino tambien cuando aumenta su magnitud. En esta revisión se entenderá riesgo en este sentido amplio, aun reconociendo que el componente científicamente más relevante es su probabilidad.

El análisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente del que se realiza en otras áreas donde se incorporan nuevas tecnologías que inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). El primer paso del análisis consiste en la identificación del riesgo, él segundo en su estimación o cuantificación y el tercero en la evaluación de su aceptabilidad social.
Habitualmente el análisis de riesgos es realizado íntegramente por expertos, pero hay una demanda cada vez mas insistente de incorporar en el tercer paso del analisis la valoración de los propios ciudadanos afectados.

3.1 Laidentificación del riesgo
Por identificación de un riesgo se entiende aquí la detección de un nuevo problema de seguridad desconocido antes de la comercialización del medicamento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas las fuentes de información que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medicamentos una vez comercializados. En general, cualquier estudio puede aportar información relevante, desde pruebas realizadas en animales como las de cancerogénesis hasta estudios fomales en grandes poblaciones; pero sin duda, el procedimiento mas habitual de identificación de nuevos riesgos tras la comercialización es la detección clinica de casos individuales o series de casos en los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al uso de un farmaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de información tan relevante es lo que se proponen los programas de notificación espontánea.

3.1.1 Notificación espontanea de casos individuales
La notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas por parte del profesional sanitario ha demostrado ser el metodo más eficiente para la identificación de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Por ello, en muchos países se han creado sistemas permanentes de información que pretenden: (a) facilitar al profesional Sanitario la notificación de sospechas de reacciones adversas a través de un sencillo formulario, (b) recoger y validar dicha información y (c) registrarla en una base de datos común que posibilite la generación de 'señales', manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y del notificador.
Las 'señales' eran constituidas porun grupo mas o menos numeroso de sospechas de una reacción adversa cuya asociación con el medicamento no es conocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de notificación mayor a la esperada puede ser origen también de una señal.
Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una tarea no exenta de dificultades. La mayor parte de las reacciones adversas que se detectan como nuevas tras la comercialización son de tipo B. En ocasiones, cuando la enfermedad que aparece es típicamente inducida por medicamentos, como algunas reacciones cutáneas graves (vgr. Síndrome de Stevens-Iohnson, necrolisis epidermica toxica), o hematológicas (vgr. agranulocitosis), el grado de sospecha del medico es elevado. Sin embargo, con cierta frecuencia las reacciones adversas constituyen cuadros o enfermedades que no son típicamente inducidas por fármacos ni distinguibles de las que aparecen por otro tipo de causas. Es aquí donde la cuidadosa observación, la perspicacia clínica y la mente critica del médico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de considerar la etiología iatrogénica cuando se realiza el diagnostico diferencial de cualquier cuadro clínico y de valorarla como plausible, es necesario que él medico notifique dicha sospecha.

Las ventajas y limitaciones de la notificación espontánea se muestran en la tabla 3. Los principales valores de este método son su sencillez y su carácter universal, ya qué potencialmente abarca a toda la población, a todas las reacciones adversas y a todos los medicamentos desde el comienzo mismo de la comercialización. La infranotificación, por otra parte, es su talón deAquiles.
|Ventajas |Limitaciones |
|Método sencillo |La infranotificación disminuye la sensibilidad |
|Abarca toda la población |La tasa de notificación no es constante |
|Abarca a todos los medicamentos desde el comienzo de su
|comercialización |Dificil detección de reacciones adversas de aparición retardada |
|No interfiere con los hábitos de prescripción |No se puede cuantificar incidencias |
|Permite detectar reacciones adversas poco frecuentes.

Tabla 3. Ventajas y limitaciones de Ia notificación espontánea

a) El problema de Ia infranotificación

La baja tasa de notificación por parte del profesional sanitario es una realidad. Baste decir que en los paises con más tradición en farmacovigilancia, como el Reino Unido, el número de médicos que notifican no supera el 10%. La proporción de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la zonas visibles de un iceberg, que sólo representa una pequeña parte de lo que realmente existe.

Las causas de la infranotificación han sido objeto de diversos estudios y encuestas realizadas a los profesionales sanitarios. La tabla 4 muestra los motivos identificados porInman hace ya algunos años, quien los describe como 'los siete pecados capitales del potencial notificador'. Se han ideado estrategias para que el profesional sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a notificar, incluyéndolas por ejemplo en talonarios de recetas o en el Vademecum. Más recientemente se tiende a facilitar la notificación a través del telefono e incluso por vía electrónica haciendo uso de las nuevas tecnologías de la información.

Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la información que envía es de utilidad, y que sólo la sospecha de que el medicamento ha podido participar en la aparición de cualquier cuadro clínico, es suficiente para notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificación se encargará de evaluar el grado de relación causal, sin entrar a valorar ni enjuiciar la actuación medica.

až¢ Complacencia o falsa idea de que únicamente se comercializan
Medicamentos seguros.
a— Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

a— Culpabilidad al pensar que el daño del paciente es debido al medicamento prescrito.

a— Ambición de recoger y publicar series de casos.

a— Ignorancia del procedimiento.

a— Vergüenza a notificar meras sospechas.

a— Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de interés, falta de tarjetas amarillas.

Tabla 4. - Los siete pecados capitales del potencial notificador, segun Inman

La notificación espontanea de una sospecha de reacción adversa es totalmente compatible con la publicación del caso. Cada vez es más frecuente notificar antes de remitir el caso parasu publicación. Algunas revistas exigen incluso al autor un contacto previo con el centro de farmacovigilancia.
Conscientes de la sobrecarga de trabajo en todos los ámbitos asistenciales, los centros de farmacovigilancia hacen hincapié en que el médico priorice la notificación de sospechas de reacciones adversas graves, y las que involucran a medicamentos comercializados en los útimos cinco años.

b) Evaluación de la relación de causalidad de casos individuales
Mientras que para confirmar otras etiologías se suele disponer de pruebas histológicas, serológicas o bacteriológicas, la etiología medicamentosa normalmente no puede confirmarse en los casos individuales; la mayor certidumbre se obtiene cuando el paciente es reexpuesto al medicamento y presenta el mismo cuadro. Por razones obvias, esta información solo está disponible en una minoría de ocasiones.
Para facilitar el análisis de la relación causal entre el fármaco sospechoso y la reacción adversa y al mismo tiempo para lograr una mayor concordancia entre los evaluadores, se han ideado una serie de algoritmos que pretenden 'etiquetar' cada sospecha de reacción adversa con un determinado grado de probabilidad. Aunque existen publicados en la literatura más de 20 algoritmos diferentes, en todos ellos se valoran al menos los siguientes parámetros

Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de la reacción adversa. Se analiza si dicha secuencia es compatible con la fisiopatología de la enfermedad y el mecanismo de acción del fármaco. Por ejemplo, no estaría a favor de una relación causal una cirrosis hepática que apareciera a losdos días de haber comenzado el tratamiento.
Conocimiento previo: Descripción de la asociación fármaco-reacción en la bibliografía o en bases de datos de reacciones adversas consultadas “ad hoc” El hecho de que la reacción haya sido descrita previamente apoyaría la relación causal; si es el primer caso descrito, la relación causal estaría 'condicionada' a la aparición de nuevos casos.
Efecto de la retirada del medicamento: La relación farmaco-reacción adversa séra más probable si esta última mejora al retirar la medicación, En reacciones adversas irreversibles, este parámetro no podrá valorarse.
Efecto de la reexposición al fármaco sospechoso: La reexposición será positiva si la reacción adversa reaparece, o negativa en caso contrario. En muchas de las ocasiones no es valorable al no haber reexposición.
Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro fármaco u otros factores que sean tanto a más verosímiles como causa de la reacción que la exposición al farmaco sospechoso.

La tabla 5 muestra cómo se opera con el algoritmo de Karch y Lasagna, uno de los más ampliamente utilizados.

Evaluación de causalidad Definida Probable Posible Condicional

Secuencia temporal SI SI SI SI
razonable

Conocimiento previo de la
reacción adversa SI SI SI NO

Mejora la reacción adversa
tras interrumpir el SI SI SI/NO SI/NO
tratamiento

Reaparece con la
readministración del SI ? ? ?
medicamento

Otra explicación NO NO SI NO
altenativa

Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna
IDENTIFICACION DEL RIESGO

Ejemplo 1
La unidad de farmacovigilancia ha detectado através del sistema de notificación espontanea un número llamativo de casos de trastornos hepáticos asociados al uso de amoxicilina-clavulánico (1 caso por 56.000 prescripciones), Si se compara con el número de casos notificados en relación a amoxicilina sola (1 por cada 2 millones de prescripciones). También se encuentran casos aislados y series de casos descritos en la bibliografía. Las reacciones comunicadas comprenden trastornos de la función hepática, hepatitis o ictericia y suelen aparecer en los 2 primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas después de interrumpido. El patrón de lesión hepática es de predominio colestatico. Los ancianos predominan entre los casos pero se ignora si es porque tienen más riesgo a simplemente porque consumen la combinación con más frecuencia.

Ejemplo 2
Hoy día es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la terapia hormonal de sustitución también existe un aumento del riesgo, a pesar de que la dosis de estrógenos que se utilizan en dichos preparados son más cercanos a los niveles fisiológicos, a diferencia de las que se utilizan en la contracepción hormonal. Tanto en la bibliografía como en las bases de datos de reacciones adversas aparecen casos descritos.

3.1.2 Otras estrategias para la identificación del riesgo
Las limitaciones de la notificación espontanea, básicamente el bajo grado de sospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificación, han forzado la puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden identificar riesgos de forma precoz. En principio,caben dos alternativas genéricas: el seguimiento de pacientes expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones adversas que puedan aparecer con el tiempo, o bien de forma inversa, la detección de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociación con la exposición previa a medicamentos.

La primera estrategia, el seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente utilizada por las compañías farmacéuticas en los llamados 'estudios de farmacovigilancia o de fase IV'. Lamentablemente, estos estudios han servido en muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente utilizados de forma torticera para inducir la prescripción del medico: normalmente se siguen entre 1.000 y 5.000 pacientes en tratamiento a lo largo de varios meses, lo que suele añadir poco a la información que se dispone en el momento de la autorización. Se estima que estos estudios deberían multiplicar al menos por 5 la experiencia de exposición (número de pacientes y tiempo de observación) obtenida durante el desarrollo clínico para tener posibilidades reales de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema sigue siendo su ineficiencia: mucho costo y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte, la ausencia de un grupo control dificulta la atribución de las posibles reacciones adversas al medicamento.
La segunda estrategia, esto es, la identificación de casos, parece más razonable si las reacciones adversas son muy infrecuentes (< 1 caso por cada 10.000 pacientes expuestos). Junto a los casos pueden recogerse uno o varios controles (estrategia que se denomina 'vigilancia caso-control') lo cualpermite no solo identificar riesgos sino también cuantificarlos (la fuerza de la asociación al menos, véase más adelante). La recogida de controles, no obstante, pierde eficiencia si la prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La limitación más importante de esta estrategia es que no permite detectar, obviamente, reacciones adversas no incluidas en la vigilancia.

3.2. La estimación del riesgo
Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido identificado, el siguiente paso consiste en intentar cuantificar la fuerza de la asociación entre la reacción adversa y el fármaco y su probabilidad de aparición (su incidencia).
Si bien la notificación espontanea ofrece a menudo una aproximación razonable al problema de la relación de causalidad entre el fármaco y la reacción adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociación. Tampoco permite estimar la incidencia con la que aparece la reacción adversa debido, por un lado, a la infranotificación, que impide conocer un número real de casos (el numerador) y, por otro, a que no proporciona una estimación de la población expuesta (el denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utilizan a menudo como una aproximación del denominador (expresándolo en meses o años de tratamiento a partir de la dosis diaria media), pero el valor de la incidencia así estimada es muy limitado. En la mayoría de las ocasiones este segundo paso del análisis de riesgos solo podrá hacerse con rigor a través de estudios epidemiológicos analíticos.

3.2.1 Estudios epidemiológicos

El ensayo clínico controlado es el paradigma de la investigación clínica y laherramienta básica para evaluar la eficacia de los medicamentos. Su aplicación en la evaluación de la seguridad después de la comercialización, sin embargo, se suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que el problema de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemente frecuente y, sobre todo, cuando concurran factores de confusión de dificil ajuste (especialmente la confusión por indicación, véase más adelante). Por otra parte, debe tenerse en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento en sus condiciones reales de uso, por lo que no parece apropiado intervenir en la asignación del tratamiento. Todo ello lleva a considerar a los estudios epidemiológicos observacionales como los más aconsejables en general. A diferencia de los estudios experimentales, en los que el investigador determina la asignación de la exposición de forma aleatoria, en los estudios observacionales el investigador no interviene en el proceso. Es más probable, por tanto, que los factores relevantes para el objetivo del estudio no se distribuyan homogéneamente en los grupos de comparación y por tanto estén más expuestos a errores sistemáticos, lo cual deberá tenerse en cuenta tanto en la fase de diseño y análisis como en la interpretación de los resultados.
Los estudios analíticos observacionales, se clasifican en dos grandes tipos atendiendo al criterio de selección de los pacientes: los estudios de cohorte y los de casos y controles.

a) Estudios de cohorte
Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposición al medicamento (expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto dedetectar la aparición de la(s) reacción(es) adversa(s) de interés. A menudo, el periodo de observación debe prolongarse durante varios años, para registrar un número suficiente de pacientes con el desenlace de interés. El procedimiento de detección de la reacción adversa dependerá del tipo de enfermedad objeto de estudio pudiéndose realizar a través de entrevistas periódicas, registros de mortalidad, diagnósticos de alta hospitalaria, historias clínicas, etc. Los estudios de cohorte permiten estudiar más de una reacción adversa. Sin embargo, el trabajo de campo que precisan es costoso y son poco eficientes para investigar reacciones adversas infrecuentes o cuyo cuadro clínico tenga una incidencia basal alta. Tampoco son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen tras períodos de exposición o de inducción muy prolongados. Su principal problema metodológico son las pérdidas de los pacientes a lo largo del seguimiento; perdidas superiores a un 30% pueden ser suficientes para invalidar el estudio, al no poderse (pasa a pag. 20

ESTIMACION DEL RIESGO

Ejemplo 1
La relación causal entre la combinación amoxiclina-clavulánico y la toxicidad hepática no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuerza de la asociación y estimar su incidencia en comparación con la que aparece en los expuestos a amoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente de información Se utiliza la base de datos General Practitioners Research Database, GPRD, en la que un grupo de médicos de atención primaria del Reino Unido registran diagnósticos, prescripciones y otros datos de la historia clínica de sus pacientes (