LIPOPROTEINAS PLASMATICAS

Las lipoproteínas plasmaticas son complejos macromoleculares esféricos formados por lípidos y proteínas específicas (apoliproteinas o apoproteinas). Las partículas lipoproteínas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Diferente en la composición, el tamaño, la densidad (fig. 18-13) y el lugar de origen de los lípidos y proteínas. La función de las lipoproteínas es la mantener sus componentes lipídicos solubles cuando los transporta por el plasma y la de proporcionar un mecanismo eficaz para transportar sus contenidos lipídicos a (y desde) los tejidos. En los seres humanos, el sistema trasportador es menos perfecto que en otros animales y, en consecuencia, los seres humanos experimentan un depósito gradual de lípidos en los tejidos, especialmente de colesterol. Este fenómeno supone un riesgo potencial para la vida cuando el deposito de lípidos contribuye a la formación de placa, lo que causa el estrechamiento de los vasos sanguíneos (aterosclerosis).

A. composición de las lipoproteínas plasmaticas
Las lipoproteínas se componen de un núcleo lipídico neutro (que contiene triacilglicerol y Ester de colesterol) rodeado de una capa de apoliproteinas antipaticas, fosfolípidos y colesterol no esterificado (fig. 18-14). Estos compuestos antipaticos estan orientados de forma que sus porciones polaresestan expuestas en la superficie de las lipoproteínas, lo que hace que la partícula sea soluble en una disolución acuosa. Los triacilgliceroles y el colesterol transportado por la lipoproteínas proceden de la dieta (origen exógeno) o de la síntesis de novo (origen endógeno).

1. tamaño y densidad de las partículas lipoproteínas: los quilomicrones son las partículas lipoproteínas de menor densidad y mayor tamaño, y contiene el mayor porcentaje de lípidos y el menor porcentaje de proteínas. Las partículas VLDL Y LDL son sucesivamente mas densas, presentando mayores concientes de proteínas a lípidos. Las partículas HDL son las mas densas. Las lipoproteínas plasmaticas pueden separarse en función de su movilidad electroforética, como se muestra en la (fig 18-15), o en función de su densidad por ultracentrifugación.

2. apolipoproteína: las apolipoproteína asociadas con las partículas lipoproteínas presentan numerosas funciones diferentes, como la de proporcionar sitios de reconocimiento para receptores de la superficie celular y la de servir de activadores o coenzimas para las enzimas que intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas. Algunas de las apolipoproteína constituyen componentes estructurales esenciales de las partículas y no pueden se eliminadas (de hecho, las partículas no pueden producirse sin ellas), mientras que otras se trasfieren libremente entre las lipoproteínas. Las apolipoproteína se dividen según suestructura y función en cinco clases principales (A a E), la mayoría de las cuales presentan subclases, por ejemplo, apolipoproteína (apo) A-I y apo C II.

B. metabolismo de los quilomicrones
Los quilomicrones se ensamblan en las células de la mucosa intestinal y transportar los triacilgliceroles, el colesterol, las vitaminas liposolubles y los esteres de colesterilos alimentarios (mas otros lípidos producidos en esta células) a los tejidos periférico (fig. 18-16). Los triacilgliceroles constituyen cerca del 90 % de los lípidos presentes en un quilomicron.

1. síntesis de las apolipoproteína: la apolipoproteína B-48 es exclusividad de los quilomicrones. Su síntesis comienza en el RE rugoso (RER) y se glucosila a medida que avanza por el RER y el aparato de golgi. (La apo B-48 debe su nombre a que constituye el extremo N-terminal correspondiente al 48% de la proteína codificada por el gen apo B. la apo B-100, que se sintetiza en el hígado y se encuentra en las partículas VLDL y LDL, es la proteína completa codificada por el gen apo B.

2. ensamblaje de los quilomicrones: las enzimas que intervienen en la síntesis de triacilglicerol, colesterol y fosfolípidos estan localizadas en el RE liso. El ensamblaje de las apolipoproteína y de los lípidos en los quilomicrones requieren las proteínas de transferencia de triacilglicerol de los microsomas que carga la apo B-48 con lípidos. Esto ocurre antes del paso del RE en el aparato de golgi,donde las partículas se empaquetan en vesícula secretoras. Estas se fusionan con la membrana plasmatica liberando las lipoproteínas, que después entran en el sistema linfatico y, finalmente, en la sangre.

3. modificaciones de las partículas de quilomicrones nacientes: la partícula liberada por las células de la mucosa intestinal se denomina quilomicron “naciente”, pues es funcionalmente incompleta. Cuando llega al plasma, la partícula se modifica rapidamente recibiendo las apolipoproteína apo E (que es reconocida por receptores hepaticos) y C. esta ultima incluye la apo C-II, que es necesaria para la activación de la lipoproteína lipasa, la enzima que degrada a los triacilglicerol contenido en el quilomicron. La fuente de estas apolipoproteína es la HDL circulante (fig 18-16).

4. degradación del triacilglicerol mediante la lipoproteína lipasa: la lipoproteína lipasa es una enzima extracelular que se ancla a través del sulfato de heparina a las paredes capilares de la mayoría de los tejidos, pero predominante a los tejidos adiposos y de los músculos cardiacos y esqueléticos. El hígado adulto no posee esta enzima.

5. regulación de la actividad de la lipoproteína lipasa: la insulina estimula la síntesis de la lipoproteína lipasa y su transferencia a la superficie luminar del capilar (lo que significa un estado pospandrial) ademas, los isómeros de la lipoproteína lipasa presentan diferentes valores de Km para eltriacilglicerol (lo que recuerda a la historia de la hexocinasa/glucocinasa. La concentración mas alta de lipoproteínas lipasa se encuentran en el miocardio, lo que refleja el uso de acidos grasos para proporcionar mucha de la energía necesaria para la función cardiaca.

6. formación de remanentes de quilomicrones: a medida que el quilomicron circula, y mas del 90% del triacilglicerol presente en su núcleo es degradado por las lipoproteínas lipasa, la partícula disminuye de tamaño y su densidad aumenta. Ademas, las apoproteinas C (pero no la apo E) vuelven a la HDL. La partícula que queda, denominada “remanente”, es rapidamente retirada de la circulación por el hígado, cuyas membranas celulares contienen receptores de lipoproteínas que reconocen la apo E (fig. 18-16). Los remanentes de quilomicrones se unen a estos receptores y entran en los hepatocitos por endocitosis. La vesícula endocitada se fusiona después con un lisosoma, y las apolipoproteína, los esteres de colesterol y otros componentes de remanentes se degradan por hidrólisis liberando aminoacidos, colesterol libre y acidos grasos. El receptor de recicla (fig 18-20 se ilustra con mas detalle para las LDL el mecanismo de endocitosis mediada por receptores.

C. metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad.
Las VLDL se sintetizan en el hígado (fig 18-17). Se componen predominadamente de triacilglicerol (aproximadamente el 60 %) y su función es la de transportar este lípidodesde el hígado hasta los tejidos periféricos. Una vez allí, el triacilglicerol es degradado por la lipoproteína lipasa, como de ha comentado en relación con los quilomicrones. El hígado graso (esteatosis hepatica) se produce en estados en los que existe un desequilibrio entre las síntesis hepaticas de triacilglicerol y la secreción de VLDL. Esto estados incluyen la obesidad, la diabetes mellitus no controlada y la ingestión crónica de etanol.

1. liberación de la VLDL: las VLDL son segregadas directamente a la sangre por el hígado en forma de partículas de VLDL nacientes que contienen apo B-100. deben obtener apo C-II y apo E de las HDL circulante (fig 18-17). Como el caso de los quilomicrones, la apo C-II es necesaria para la activación de las lipoproteínas lipasa.

2. modificación de las VLDL circulantes: cuando las VLDL pasan a circulación, loa triacilgliceroles son degradados por las lipoproteínas lipasa, lo que reduce el tamaño de la VLDL y aumenta su densidad. Los componentes superficiales, que incluyen las apolipoproteína C y E, vuelven a las HDL, pero las partículas retienen apo B-100. por ultimo, se trasfieren algunos triacilgliceroles desde las VLDL a las HDL mediante una reacción de intercambio que transfiere concomitantemente algunos esteres de colesterilo desde la HDL a la VLDL. Este intercambio se realiza mediante la proteína de transferencia de esteres de colesterilo (fig 18-18).

3. producción de LDL a partirde VLDL en el plasma: mediante estas modificaciones las VLDL se convierten en LDL en el plasma. Durante esta transición se observan partículas de tamaño intermedio, las lipoproteínas de densidad media (IDL) o los remanentes VLDL. Las lipoproteínas de densidad media también pueden ser captadas por las células a través de una endocitosis mediada por receptores que usa apo E como ligando.

D. metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad
Las partículas de LDL contienen muchos menos triacilgliceroles que sus antecesores, las VLDL, y presentan una alta concentración de colesterol y de esteres de colesterilo (fig 18-19).

1. endocitosis mediada por receptores: la función principal de las partículas de LDL es la suministración colesterol a los tejidos periféricos. Desempeñan esta función uniéndose a receptores de LDL de la membrana de la superficie celular que reconocen la apo B-100 (pero no a la apo B-48). Puesto que estos receptores de LDL también pueden unirse a al apo E, se conocen con el nombre de receptores de apo B-100/apo E (fig 18-20) se representan un resumen de la captación y degradación de las partículas de LDL.

a. los receptores de LDL son glucoproteinas son carga negativa que estan agrupadas en cavidades de las membranas celulares. El lado intracelular de la cavidad esta recubierta con la proteína clatrina, que estabiliza la forma de la cavidad.
b. Tras la unión el complejo LDL- receptores se internalizar porendocitosis.
c. La vesícula que contiene la LDL pierde rapidamente su recubrimiento de clatrina y se fusiona con otras vesículas similares, formando vesículas mas grande denominadas endosomas.
d. El pH del endosoma disminuye (debido a la actividad de bombeo de protones de la ATPasa endosomica), lo que permite separar la LDL de su receptor. A continuación, los receptotes migran aun lado del endosomas, mientras que las LDL permanecen libres en la luz de la vesícula.
e. Los receptores pueden reclinarse, mientras que los remanentes lipoproteicos en la vesícula se transfieren a lisosomas y son degradados por acción de las enzimas lisosomicas (hidroliticas), liberando colesterol libre, aminoacidos acidos grasos y fosfolípidos. Estos compuestos pueden ser reutilizados por la célula.

2. efecto del colesterol endocitado sobre la homeostasis del colesterol celular: el colesterol procedente de remanentes de quilomicrones, de las lipoproteínas de densidad intermedia y las de baja densidad afecta al contenido celular de colesterol de varias maneras (fig 18-20). En primer lugar, la HMG-CoA reductasa es inhibida por altos niveles de colesterol, lo que provoca una disminución en la síntesis novo del colesterol. En segundo lugar, se reduce la síntesis de proteínas receptoras de LDL nueva por una disminución de la expresión del gen del receptor de LDL, limitando de este modo la entrada ulterior de colesterol procedente de las LDL en las celulas.