Envejecimiento, rejuvenecimiento y
reprogramación epigenética
Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming
Resumen
El envejecimiento es un tema de gran
preocupación por estos últimos días. Los
científicos buscan entender este proceso con
todas sus causas y misterios para así ganarle la guerra al reloj de la
vida. Estudios recientes sugieren no solo que la tasa de envejecimiento puede
ser modificada por factores genéticos y ambientales sino que
también puede revertirse el proceso, restaurando las
características fenotípicas y funcionales de la juventud en las
células y tejidos. Este review señala algunas causas del
envejecimiento, el proceso de reprogramación y la reprogramación
epigenética; procesos y experimentos realizados para acercarse un poco
mas al conocimiento de los misterios que esconde el rejuvenecimiento.
Introducción
Durante siglos, el ser humano se ha preocupado por mantener un
aspecto joven y mantener este mismo aspecto a través del tiempo, pero el envejecimiento es algo
que inminentemente afecta a todos los organismos vivos impidiendo a los humanos
hacer realidad este sueño. Cada día que pasa, tanto los hombres como las mujeres buscan una forma
de mantener su aspecto físico lo mas sano posible o tan parecido como lo tuvieron ensus
años de juventud. Por esto mismo, científicos alrededor del
mundo se han dedicado a buscar e investigar eso que hasta ahora era solo un
cuento de hadas, la eterna juventud.
Para empezar, se debe tener claro qué es el envejecimiento y que
factores lo causan. El envejecimiento es generalmente caracterizado por
la disminución de la fecundidad, se incrementa la susceptibilidad a
contraer enfermedades y el deterioro y disfunción en los tejidos,
incrementando así el riesgo de mortalidad (Rando 2012, Kirkwood 2005).
Se han investigado varías razones que llevan a
la vejez. Una de ellas son los mecanismos moleculares
de envejecimiento (kirkwood 2005) que se refiere
a la acumulación de macromoléculas dañadas como proteínas, lípidos y ADN que han sido
químicamente alteradas por moléculas reactivas como lo son los radicales libres. Que el ADN
se encuentre alterado significa que habra una disfunción celular
que hace que genes específicos sean expresados
de maneras diferentes. Simultaneamente, que las
proteínas se encuentren alteradas ayudara al envejecimiento
siempre y cuando estas sigan alterando su estructura plagada mas
rapido de lo que son sustituidas por proteínas en buen estado
(Rando 2012 fide Koga et al 2011). Otra de las razones del envejecimiento
de la célula es el acortamiento de telómeros. Cada vez que la
célula se divide, el ADN es replicado y a su vez una parte del
telómero es acortado. Los telómeros, evitan que se pierda
información del ADN, por lo tanto, con el paso del tiempo la longituddel
telómero se hace mas corta haciendo que la célula entre en
un estado de apoptosis y no pueda dividirse mas evitando así la
alteración del ADN, la formación de tumores y aportando a su vez
al envejecimiento del individuo (Rando 2012, kirkwood 2005, Robertis 2005).
Conociendo algunas de las causas del
envejecimiento celular queda mas que claro que el envejecimiento es
inevitable pero la curiosidad de los científicos y el afan del hombre por lucir
siempre joven han llevado a debatir si la esperanza de vida de un organismo
puede ser genéticamente manipulada. Factores genéticos y
ambientales han mostrado tener un efecto positivo en
la esperanza de vida de organismos como el
gusano nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans), Drosophila melanogaster, y
los ratones de laboratorio (Rango 2005 fide kenyo 2010, Fontana et al 2010). Primeramente hay que
tener claro que extender la esperanza de un organismo
no es lo mismo que retrasar el proceso de envejecimiento. Sin embargo, las
intervenciones genéticas y medioambientales mas una
restricción alimenticia, no solo pueden prevenir las causas comunes de
la muerte si no que también aumentan la salud en el organismo (Rango 2012
fide Kauffman et al 2010, Luo et al 2010). Teniendo en cuenta
esto, sería posible retrasar el proceso de envejecimiento
experimentalmente.
C. elegans es un ejemplo vivo de que el reloj de la
vejez puede ser retrasado. La larva de C. elegans puede desarrollar, en
condiciones extremas no aptas para su supervivencia, un estado alternodonde es
metabólicamente inactivo y puede vivir en este estado por meses haciendo
que esto prolongue su esperanza de vida (Rango 2005 fide Fielenbach and Antebi
2008).Este tipo de comportamientos ocurren comúnmente en la naturaleza
lo que hace que los científicos se pregunten si es posible no solo
retrasar el proceso del envejecimiento si no en reiniciar dicho proceso.
Proceso de reprogramación
La reprogramación juega un papel muy importante
en la fertilización, aunque aún es poco entendida, se han hecho
experimentos que han dejado entrever los misterios de este mismo proceso. En
los primeros experimentos de clonación se utilizó la
transferencia nuclear en células somaticas (SCNT, sigla en
inglés para Somatic cell nuclear transfer) donde el núcleo de una
célula somatica madura se transfiere a un
ovocito que previamente ha sido enucleado (Rango 2012 fide Briggs 1952). El
trabajo pionero del Dr. John Gurdon en esta area mostró por primera
vez que los núcleos diferenciados de las células intestinales o
músculos de un renacuajo podrían ser transferidos a huevos
enucleados de Xenopus y dar lugar a ranas macho y hembra maduras con capacidad
de reproducción (Rango 2012 fide Gurdon 1962). Así como ocurre en
el momento en el que el óvulo y el espermatozoide se fusionan, el
núcleo somatico es reprogramado por el citoplasma del ovocito
para permitir el desarrollo de un nuevo miembro de la especie, al restaurar cualquier
característica de envejecimiento que el núcleo somatico
llevaba sobre el trasplante. Elhecho de que este
trasplante de núcleo sea capaz de dar lugar a embriones viables y a su
vez capaz de reproducirse y no presentar un envejecimiento prematuro es
evidencia de que la edad cronológica del núcleo donante haya sido
reestablecido (Rango 2012).
Otro proceso de reprogramación que se ha venido estudiando es la
creación de células madres pluripotentes inducidas (iPSCs sigla
en inglés para induce pluripotent stem cells). El proceso consiste en
convertir células que ya estan diferenciadas en células
madres pluripotentes capaces de generar nuevo tejido por medio de la
introducción de un pequeño número
de factores de transcripción como
Oct4, Sox2 y Klf4 (Rango 2012 fide Stadtfeld 2010). Una posible consecuencia de
rejuvenecimiento de la reprogramación de IPSC es la reactivación
de la expresión de la telomerasa, la enzima responsable de mantener la
longitud de los telómeros y largo plazo el potencial de auto-renovación
de células madre embrionarias (Rango 2012 fide Marion 2010). Aunque se
describe cada uno de estos procesos en el contexto del restablecimiento del
reloj del envejecimiento, el énfasis
principal de la investigación en el campo de la reprogramación
es, de hecho, la inversión del proceso
de diferenciación y el logro de un estado pluripotente en la
célula diferenciada, no la inversión del
proceso del
envejecimiento (Hanna et al 2010).
Invertir el proceso del
envejecimiento va de la mano del
proceso de diferenciación revertido. SCNT y iPSCs
rejuvenecen la célula pero hacen que pierda sudiferenciación.
Con estos procesos de reprogramación, la célula adopta un estado pluripotente y un estado mas joven. El problema de esto, es que si algún día se utilizara
para tratamientos en tejidos específicos en humanos, el proceso de
“desdiferenciación” puede ser perjudicial (Rango 2012).
Esto lleva a preguntarse, ¿se puede desligar la desdiferenciación
del reloj del envejecimiento?
Rejuvenecimiento sin desdiferenciación
Se ha buscado desligar estos dos procesos para devolver el aspecto joven a órganos envejecidos por el tiempo. Mediante
intervenciones experimentales se ha podido devolver esas características
de juventud en tres aspectos
Intervenciones medioambientales: Mediante parabiosis heterocrónica, se
expone un ratón de laboratorio viejo a un ambiente joven
uniéndolo quirúrgicamente a otro ratón de laboratorio
joven compartiendo así un el sistema circulatorio. No solo las
células envejecidas en los músculos y el hígado adoptaron
un fenotipo funcional joven si no que a nivel molecular las marcas del envejecimiento
fueron restauradas a un estado mas juvenil ( Conboy
et al 2005, Rango 2012).
Intervenciones genéticas: los caminos bioquímicos
específicos pueden alterar genéticamente la expresión de genes
que manifiestan el fenotipo envejecido de los órganos. Utilizando un perfil transcripcional, se ponen en comparación
tejidos jóvenes y adultos de humanos y ratones. Estos tejidos, al ser
analizados mostraron que la concentración de NFkB, un
factor de transcripción, es mas alta en lostejidos envejecidos,
lo que lleva a la hipótesis que el incremento de NFkB mantiene el
fenotipo envejecido de los órganos. Se hicieron experimentos en ratones
transgénicos donde se les inhibía el factor de
transcripción NFkB en la piel, lo que llevó a la expresión
del
inhibidor haciendo que el tejido epitelial tuviera un aspecto molecular
mas joven (Rango 2012 fide Alder et al 2007).
Intervenciones farmacéuticas: entre los reguladores claves asociados con
las intervenciones del
aumento de la esperanza de vida se encuentra la enzima mTOR que detecta los
niveles de nutrientes celulares y regula la síntesis de
proteínas. La rapamicina es in inhibidor de mTOR. La
administración de esta durante la juventud no
solo alarga la esperanza de vida si no que administrada en ratones viejos
limita el proceso normal de envejecimiento en las células madres
hematopoyéticas y mejora su rendimiento (Rango 2012 fide Chen et al
2009).
Reprogramación epigenética
Cuando hablamos de epigenética nos referimos a fenómenos que no
afectan la secuencia del ADN pero sí la
expresión de los genes. La regulación epigenética ocurre
por la metilación del ADN y de las histonas que esta asociado a
la expresión de un gen. Ahora, la reprogramación epigenética
se refiere a cambios en el perfil transcripcional de una célula y
cambios en la naturaleza de la célula sin alterar el ADN (Rango 2012
fide Rango2009). Todo esto ocurre por causas ambientales y
situaciones estresantes a la que se enfrenta el individuo. Estas situaciones
aumentan laproducción de factores de transcripción que tienen una
respuesta al estrés haciendo que los genes sean
silenciados o expresados mostrando así fenotipos de rejuvenecimiento o
envejecimiento en su defecto (Rango 2012).
Conclusión
El establecimiento de perfiles epigenéticos de las células de
diferentes edades y a través de especies revelara las
características generales del envejecimiento las cuales
permitiran investigación directa de si es posible, al igual que
en los estados pluripotentes y diferenciados, programar directamente una
célula a ser jóvenes o viejos, incluso si sólo es
transitoriamente o de manera incompleta. Es interesante observar que muchas de
las intervenciones de rejuvenecimiento actúan en los compartimentos de
las células madre, reflejando tal vez las
vías genéticas y bioquímicas que controlan la
función de estas células y la longevidad.
Referencias
Conboy I.,
Conboy M., Wagers A., Girma E., Weissman I.
& Rando T. 2005. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a
young systemic environment. Nature 433: 760-764
Hanna J., Krishanu S. & Rudolf J. 2010. Pluripotency and cellular
reprogramming: facts, hypotheses, unresolved issues. Cell 143(4) 508 - 525
Kirkwood T.
2005. Understanding the odd science of aging. Cell
120(4): 437 - 447
Rando T. A. & Chang H. Y. 2012. Aging, rejuvenation, and epigenetic
reprograming: resetting the aging clock. Cell 148 (1): 46-57
Robertis E. 2005. Biología cellular y molecular.
362-363 pp. Grupo ILHSA, Buenos Aires.
