GENÉTICA

1. CARACTERÍSTICAS DE LOS CROMOSOMAS HUMANOS.
Se han dividido en los siguientes grupos

A 1 – 3 grandes y caso metacéntricos.
B 4 – 5 submetacéntricos grandes.
C 6 – 12 + X submetacéntricos medianos.
D 13 – 15 acrocéntricos grandes con satélites.
E 16 – 18 16 metacéntrico; 17 y 18 submetacéntricos pequeños.
F 19 – 20 metacéntricos pequeños.
G 21 – 22 + Y acrocéntricos cortos con satélites (el Y carece de satélite).

(Los satélites son organizadores nucleolares).

Mediante un estudio de sangre se puede hacer un estudio de aberraciones cromosómicas. Esto es posible porque las bandas que se observan son siempre iguales. Desde el centrómero hacia arriba hay regiones 1, 2 y 3, cada una de las cuales tiene bandas. Lo mismo ocurre hacia abajo. Para determinar un lugar se ha llegado a una convención, por ejemplo

1 p 3 3 = 1p33
número de cromosoma brazo región banda

(p: brazo corto; q: brazo largo; si es metacéntrico, el de arriba es p).
Existen dos tipos de bandeos, el “q”, que resalta algunas partes, y el “r”, que es completamente inverso. El bandeo se fue perfeccionando estirando los cromosomas y distinguiendo subbandas.
También es posible la determinación genética del sexo: la mujer tiene 2 cromosomas X. En todo caso uno de ellos se inactiva, formando el o los corpúsculos de Bar; de esta manera queda con igual información genética que el hombre. Esta inactivación ocurre en etapas muy tempranas del desarrollo, al azar, en distintos tejidos, por eso las mujeres tienen menos enfermedadesligadas al cromosoma sexual; el corpúsculo de Bar se va hacia la periferia. En la mujer la única monosomía viable es XO. (Si el hombre tiene XXY, también tendría un corpúsculo de Bar).

2. CAUSAS DE LAS ABERRACIONES:

* NO DISYUNCIÓN DE LOS CROMOSOMAS: lo que genera células a las que le sobran y células a las que les faltan cromosomas.
* TRASLOCACIÓN: entre cromosomas, lo que genera mas fallas en la segregación. Se conoce como traslocación Rebertsoniana a la que se da entre los cromosomas 14 y 21, donde se rompe el cromosoma y se unen en el centrómero.
* CROMOSOMA EN ANILLO: por fractura de los telómeros.
* INVERSIÓN: un segmento de cromosoma se cambia de lugar. Se llama pericéntrica si involucra al centrómero, y paracéntrica o paracentromérica si no afecta al centrómero.
* DELECIÓN: puede ser intersticial si no es del extremo o telomérica, si el segmento se pierde en el telómero (también conocida como deleción terminal).

(Un gen es letal o semiletal de acuerdo a la capacidad de transmitir el gen o no)

TRISOMIAS
Existe la trisomía libre y la trisomía por traslocación. En este último, ambos cromosomas quedan juntos; en el cariotipo de este individuo se cuentan 45 cromosomas.
El cariotipo de una translocación se indica, por ejemplo: 46, XX, -14 t(14-21)


14 14/21 21

14 21 14/21
14 14/21 21

14
14/21 21
14 21
14/21

AL SER FECUNDADO POR UN ÓVULO NORMAL 14 21:

14 14/21 21
14 21 14 21
14 14/21 21 21
14 14/21

Monosomía Down, aunque aquí Normal Normal, portador de
Letalencontramos 46 una translocación
Cromosomas balanceada.

3. HUELLAS DACTILARES.

Las huellas dactilares o dermatoglifos permiten conocer la constitución genética. En el síndrome de Down, por ejemplo, existe el surco sineano. Esto tiene variaciones étnicas.
En los dedos también hay figuras. Algunas alteraciones se caracterizan por la presencia de arcos, por ejemplo, a un determinado nivel. Existen las siguientes figuras: presillas, arco simple, arco en tienda, radios (convergencia de 3 líneas). Para estudiar algunas condiciones genéticas se traza una línea desde el triradio al centro de la figura; los círculos o las presillas tienen cada uno un triradio; se cuentan las líneas y se deja el valor mayor. También se estudian las huellas de los pies.
4. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES.

La clasificación mas clasica es la de Víctor Mc. Kusick
1. MUTACIONES DE UN SOLO GEN: se heredan según las leyes de Mendel.
2. SÍNDROMES DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS:
* Aberraciones numéricas: pueden ser autosómicas o sexuales y se clasifican en trisomía, monosomía, polisomía, nulisonía (letal).
* Aberraciones estructurales: traslocaciones, deleciones, etc
3. HERENCIA MULTIFACTORIAL O POLIGÉNICA: influyen como factores la predisposición genética y la interacción ambiental. Depende de varios genes y de condiciones como falta de alimentación, exposición a radiaciones, etc. entre ellas tenemos cancer, labio fisurado. Produce algunas anomalías neurales, muchas de las cuales no son viables: meningocele, mielomeningocele(con exposición de médula), encéfalocele, espina bífida.
4. ANOMALIAS DEL DESARROLLO MEDIADAS POR EL AMBIENTE: teratogénesis (monstruo). Ejemplo: rubeola, síndrome talidomida (produce focomelia o amelia en el primer trimestre de embarazo), SAF (síndrome alcohólico fetal).

5. ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES.

* ACONDROPLASIA: extremidades cortas y cabeza grande y alargada; nariz con puente marcado. Tronco normal.
* POLIDACTILIA.
* BRAQUIDACTILIA: los huesos son cortos y deformes en las manos en caso heterocigoto; si es homocigoto, los pies y manos son muy deformados.
* SINDROME TREACHER COLLINS: intelectualmente hay normalidad. Malformaciones: mentón pequeño, repliegue inferior del ojo hacia abajo, lóbulo de la oreja deformado.

6. ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS.

* ANEMIA FALCIFORME: alteración en la hemoglobina, lo que produce células falciformes, esto trae problemas respiratorios; la hemoglobina cristaliza y suele causar la muerte a temprana edad. La condición heterocigota tiene células normales y otras alteradas. El gen que produce esta enfermedad tiene una sustitución de una base, lo que hace que produzca una proteína diferente. Estos glóbulos rojos afectan a una serie de estructuras: forman glomérulos que impiden una adecuada circulación en algunos sectores, una acelerada destrucción de glóbulos rojos produce anemia, falta de oxígeno, hipertrofia músculo cardíaco. O sea, este gen afecta una multiplicidad de rasgos fenotípicos, es lo que se conoce como pleiotrópico (como en la osteogénesisimperfecta, donde la estructura afectada es el colageno).
De un sustrato a un producto final hay enzimas que catalizan las reacciones. Cada enzima esta formada por un gen (hipótesis un gen una enzima); si esto se interrumpe, no se llega al sustrato final, son enfermedades metabólicas.
* FENILCETONURIA: se encuentra alterado el metabolismo de la fenilalanina, la cual se acumula en el sistema nervioso. Esto produce retardo mental, y se caracteriza por un pelo y tez mas claro (porque no se forma melanina). Como tratamiento se eliminan de la dieta los productos que contiene fenilalanina. Para detectar esta enfermedad, se hace un examen en la orina del recién nacido, a la que se agrega cloruro férrico (si se pone negro, es positivo).

7. HERENCIA POLIGÉNICA.

Varios genes estan involucrados en una característica. La cantidad de genes necesarios para manifestar el rasgo son aportados por ambos progenitores.

8. CROMOSOMAS SEXUALES.

Ejemplos: en el saltamontes el macho es XO y la hembra XX, es decir, el sexo esta dado por el número de cromosomas. En el gallo, el macho es ZZ y la hembra ZW. En la abeja, el macho no esta fecundado, es haploide; la hembra es diploide.
Morgan hizo los primeros estudios sobre herencia ligada al sexo. Ejemplo: el color de los ojos de una mosca depende de si el cromosoma de ojos blancos lo entrega el macho o la hembra.
El cromosoma Y determina el sexo, salvo que haya una deleción en una parte crucial.
Ejemplo:
* En el hombre, el rasgo del borde de las orejas con pelos esta determinado por un alelo ligado alcromosoma Y.
* Un padre hemofílico aporta a sus hijas mujeres el X que tiene hemofilia, pero nunca a los hijos; si un hombre sano se casa con una mujer portadora, el 75% de la descendencia no tendra hemofilia y un 50% de las mujeres sanas seran portadoras; si la mujer portadora se casa con un padre hemofílico se tendra: 1 hijo hemofílico, 1 hija hemofílica (letal), 1 hija portadora y 1 hijo sano. La mujer portadora tiene un tiempo de coagulación mas alto que el normal.
* El daltonismo tiene herencia ligada al X, donde la mujer también puede ser afectada.
* Ictiosis: piel seca, como escama, esta ligada al X. La ictiosis grave esta ligada al Y, por lo que se presenta sólo en varones.

9. TRANSMISIÓN AUTOSÓMICA DOMINANTE.

Produce efecto en cada individuo, independiente del otro. Cada individuo afectado tiene un padre afectado, salvo en el caso de las mutaciones. Los descendientes de una persona afectada (Aa) con una normal (aa), tienen un 50% de probabilidades de tener un hijo afectado. Los hermanos no afectados de las personas afectadas, no tendran hijos afectados.

10. TRANSMISIÓN AUTOSÓMICA RECESIVA.

Casi nunca la enfermedad esta presente en los padres y parientes. Los hermanos de un niño afectado con padres normales, tienen una probabilidad de un 25% de ser afectados. La probabilidad de consanguinidad en los padres de un niño afectado es alta, mientras mas rara es la enfermedad, mayor es la probabilidad. En grupos pequeños los casos son en general esporadicos (uno por familia).

11. TRANSMISIÓN LIGADA AL SEXO(cromosoma X)

La enfermedad aparece casi siempre en hombres cuyas madres no son afectadas, pero sí portadoras del gen mutante. Cada hijo hombre de una mujer portadora tiene un 50% de probabilidades de ser afectado (ejemplo: daltonismo). Cada hija mujer de una mujer portadora tiene un 50% de probabilidades de ser portadora. Los hombres afectados nunca transmiten el caracter a sus hijos hombres, pero todas sus hijas seran portadoras. Los hombres no afectados nunca transmiten el gen.

DISTROFIA MUSCULAR DE DEUCHENNE.
Degeneración progresiva del desarrollo muscular, aparece en la niñez entre los 3 y 5 años, produce la muerte en la niñez tardía, por degeneración del músculo cardíaco y del diafragma. Es una enfermedad recesiva ligada al X.

OSTEO DISTROFIA
Gen dominante ligado al X. Produce alteraciones óseas, cataratas (por depósito de sales), baja estatura, acortamiento de metatarsos y metacarpos, calcificaciones craneanas (lo que conlleva daños al sistema nervioso).

12. ALTERACIONES DE TIPO NUMÉRICO

Son mas frecuentes en los cromosomas sexuales
* SINDROME XYY: se produce por una no disyunción paterna; el varón es físicamente normal, aunque mas alto, y de una conducta mas agresiva de lo normal.
* SINDROME CLINEFELTER (XXY): desarrollo normal, pero presenta ginecomastía (desarrollo de mamas) en un 25% de los casos. Los testículos son pequeños y afuncionales. Conducta sexual normal.

Estos síndromes se producen por una no disyunción de los cromosomas sexuales. La no disyunción depende normalmente de la edad materna; tambiéninfluyen factores ambientales.

* SINDROME XXXXY: mientras mas alto es el número de cromosomas X, mayor sera el retardo mental; pero estando el Y, se desarrolla como hombre, aunque no en todo su potencial.
* ISOCROMOSOMA q: el cromosoma se segrega transversalmente. Las características son muy similares a las de Tarner: pezones muy separados, cuello corto, exceso de piel en el cuello (pterigum colli), linfedema (edema linfatico).
* TRISOMIA 18 (47XX + 18): o síndrome de Edwards (47 cromosomas en lugar de 46, hay un cromosoma 18 de mas). Se caracteriza por occipusio prominente, hipertelorismo, mandíbula pequeña, retraso mental y motor; hipertonía, muerte temprana, pie en forma de balancin.
* TRISOMIA 13 o síndrome de Patau: hipoplasia maxilar, ojos muy separados, orejas anormales, puente nasal bajo, labio y/o paladar fisurado, microoftalmia.

*
* TRISOMIA 21 o síndrome de Down: presenta aspecto mongoloide en la cara, hipertelorismo, orejas de implantación baja, baja estatura, manos chatas y cortas, clinodactilia en el 5to dedo dermatoglifos característicos (pliegue sineano y valor numérico bajo), hipotonía, occipusio plano, ojos con epicanto (repliegue sobre parpado), lengua fisurada, protrusión de la lengua (por paladar estrecho); suelen tener afecciones cardíacas (en un 50% de los casos) y retardo mental; se les puede entrenar para actividades particulares; ambos sexos son afectados igualmente

RELACION EDAD MATERNA Y DOWN

Edad | Ocurrencia | Recurrencia |
20-30 | 1:1500 | 1:500 |
30-35 | 1: 750 | 1:250 |35-40 | 1: 600 | 1:200 |
40 y mas | 1: 60 | 1: 20 |

* DELESION CROMOSOMA 13 en q: 46, XX, del (13q-)
* TRISOMIA 9p: el brazo “p” del cromosoma 9 esta triplicado por una división transversal: isocromosoma. Presenta las siguientes características: oreja mal formada y de implantación baja, boca en tienda, hipertelorismo, retardo mental.
* SINDROME CRI – DU – CHAT (5p). Retraso mental, motor y de crecimiento, microcefalia, cara de luna, hipertelorismo, epicanto, preponderancia en sexo femenino (1m:2f), incidencia 1:50.000, llanto similar al maullido de gato.
* SINDROME 18 q-. Presenta las siguientes características: hipotonía, retraso mental, motor y de crecimiento, microcefalia, displacia de la zona media de la cara, hipertelorismo, epicanto, orejas prominentes, falla en la audición, igual distribución por sexos, sobre vida variable, incidencia no determinada.

13. RASGOS MAS FRECUENTES DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS.

* Bajo peso de nacimiento (en relación a la edad gestacional).
* Retraso en el desarrollo síquico y motor.
* Múltiples malformaciones en órganos (como pulmón y corazón).
* Otros: displacias faciales, orejas, manos y dedos malformados.

* RASGOS INESPECÍFICOS (no únicamente de aberraciones cromosómicas).

* Retardo mental.
* Falla de crecimiento.
* Anormalidades congénitas: microcefalia, orejas anormales de implantación baja, anormalidades cardiovasculares.
* Hipertelorismo (en 13q- y 18q-).
* Sindactilia en trisomias.

14. NOMENCLATURA PARA LEER UNCARIOGRAMA.

46,XX En este caso hay 46 cromosomas en total, XX indica que es mujer, la “,”
indica que el XX se incluye en los 46. (En 44XX, el 44 indicaría los
autosomas).
45,X Síndrome de Turner.
47, XXY Síndrome de Klinefelter.
47, XY, +21 Hay un cromosoma de mas, el 21.
46, XY, -14, +t (14q21q) Aquí hay una traslocación y un cromosoma menos en el par 14; es una
trisomía 21; traslocación no balanceada (si el número de cromosomas fuera
45, sería una traslocación balanceada).
46, XY, -21, +i(21q) Hay un cromosoma menos en el par 21, pero hay un isocromosoma 21q, por
tanto, una trisomía.

En algunas enfermedades se da lo que se conoce como sitios fragiles, casos en los que hay que hacer un recuento de una gran cantidad de células y en cantidades normales.
En algunos casos, alteraciones muy leves de cromosomas pueden provocar problemas, como cancer o envejecimiento prematuro. Para ello basta la deleción o inserción de una base en un gen. Las mutaciones pueden ser espontaneas o provocadas por factores ambientales como: cigarrillos, virus, sustancias químicas, etc.
Un protooncogen se puede transformar en un gen que desarrollo cancer.

Mutageno

Mayoría de los genes Protooncogen

Daño el Genes de Daño en
ADN Reparación ADN

Mutación Tipo salvaje Tipo salvaje Mutación

Dominante Recesiva Recesiva Dominante

2ª Mutación 2ª Mutación

Muerte o Célula
Malfunción cancerosa
celular