Avances de la Biología Molecular del
desarrollo embrionario
Introducción
El desarrollo de un individuo a partir de un huevo
fecundado constituye, sin duda, uno de los problemas biológicos
mas atrayentes. Es indudable también que el progreso alcanzado
por las técnicas de recombinación del
ADN ha permitido abordar problemas pendientes en la embriología durante
años y que ahora se empiezan a entender en un nivel de
explicación mas profundo. El punto de partida de la
biología actual fue la dilucidación de la estructura del ADN y el código genético, pero las
técnicas de recombinación del ADN aplicadas a los problemas del desarrollo
embrionario de los vertebrados comenzaron a despegar, a dar frutos y a esbozar
su futura evolución en la década de los años ochenta. La
capacidad de resolver en el nivel molecular significa un
avance enorme para la embriología porque los genes y las
moléculas constituyen el lenguaje de las células. En la regulación de la expresión de los genes y en
las interacciones entre las células se intenta localizar las claves y
dilucidar los principios que gobiernan el desarrollo.
La embriogénesis es un crecimiento
proliferativo muy organizado en las tres dimensiones del espacio. De ello resulta un organismo en el cual los diferentes órganos y
sistemas estan constituidos por células características
que guardan entre sí relaciones también características. ¿Cómo se marcan el tiempo y el espacio en el
embrión? ¿Cómo se organizan las
células en estructuras tridimensionales? ¿Cómo se
especifican el lugar que ocupa cada parte del organismo, sus
posicionesrelativas, sus tamaños?
El desarrollo embrionario humano dura 9 meses, pero el plan basico de
organización del organismo se determina en las
primeras semanas de vida, en las primeras horas en algunos otros vertebrados.
Es aquí cuando, a partir de un grupo de
células aparentemente homogéneas, se establecen los primeros ejes
de simetría, las tres capas embrionarias primarias y un organismo en
miniatura. El proceso tiene características propias en los diferentes
vertebrados pero comparte un plan basico
común.
Objetivos Generales y Específicos
Contenido
El descubrimiento de que el genoma humano contiene secuencias homologas a las
de los retrovirus transformantes fue muy importante para la elaboración
de teorías sobre el cancer, pero a la vez abrió una
perspectiva nueva en la identificación de genes críticos para el
control de la proliferación y la diferenciación celulares. El nexo se hizo mas firme al descubrirse que muchos de los
productos codificados por los protooncogenes son factores de crecimiento y
moléculas involucradas en sus vías de señalización
celular. Los factores de crecimiento tienen efectos
pleiotrópicos, controlan la proliferación y la
diferenciación celulares y constituyen potencialmente moléculas
de comunicación entre las células. Por lo tanto, los
oncogenes han proporcionado una base para la
comprensión de la relación no muy clara entre la
embriogénesis y la transformación tumoral. Los estudios de
expresión in situ de varios protooncogenes durante
el desarrollo embrionario han revelado patrones de expresión
restringidos espacial y temporalmente, lo que hapermitido asociar genes
concretos con pasos definidos en la secuencia de instrucciones que se suceden
durante la embriogénesis. Se analizaran
aquí dos casos ilustrativos, los de los protooncogenes wnt y trk.
La familia de genes writ codifica unas proteínas de aproximadamente 190 kD, muy conservadas a lo largo de la escala filogenética.
Su nombre deriva del reconocimiento de que el int-1, identificado como un
protooncogén activado por integración vírica, presentaba
una homología estructural con un gen conocido en la Drosophila como el
gen wingless, clave en la metamerización y la generación de la
organización segmentaria de la mosca.
El patrón de expresión de wnt-1 en el ratón sugiere un papel multifuncional en el desarrollo de los
mamíferos. Los transcritos de wnt-1 pueden detectarse en una etapa
temprana de la gastrulación, en la placa neural temprana, el
rombencefalo y el mesencéfalo durante la
neurulación y, mas tardíamente, en otras areas del sistema nervioso. Al
igual que en la mosca, wingless mantiene en el tubo nervioso de los vertebrados
la expresión del
gen engrailed (En), un factor de transcripción cuya expresión
puede detectarse restringida a areas muy discretas del
mesencéfalo y del
rombencefalo.
El examen de un ratón transgénico, nulo para wnt-1, en el que se
observó un hallazgo notable, la ausencia completa del mesencéfalo,
proporciona una sugerencia sobre el significado de esta expresión de
wnt-1.
La expresión temprana de wnt-1 durante la
formación de la línea
primitiva indica también su posible participación durante la
gastrulación y la especificaciónaxial temprana (v. antes). De
acuerdo con esta idea, la microinyección de mRNA de wnt-1 en las
células vegetales de la blastula de Xenopus origina la
duplicación de los centros de organización y del eje dorsal.
El caso de los protooncogenes de la familia trk es también muy
interesante porque ha permitido identificar en forma inesperada unos receptores
que los investigadores interesados en el desarrollo del sistema
nervioso buscaban hacía mucho tiempo. A partir de los clasicos
experimentos de Rita Levi-Montalccini y Victor Hamburger, se identificó
una serie de moléculas con propiedades tróficas sobre poblaciones
neuronales. La idea inicial fue que estos factores tróficos, cuyo
prototipo es el factor de crecimiento neural (NGF), permiten la supervivencia
de ciertas poblaciones neuronales en el individuo adulto. Se los
concibió como
factores sintetizados por las dianas neuronales y se postuló que,
durante el desarrollo, contribuyen a ajustar los conjuntos de neuronas a los
territorios inervados, seleccionando sólo aquellas que deben sobrevivir
a partir de un conjunto mas amplio. Por técnicas de
purificación química y de recombinación se han
identificado otros factores relacionados estructuralmente con el NGF, de modo
que en la actualidad se habla de la familia de las neurotrofinas, que comprende
el NGF, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), la
neurotrofina 3 (NT-3) y la neurotrofina 4/5 (NT-4/5). Ahora también
resulta claro que ademas del mencionado papel trófico, de
mantenimiento de la supervivencia neuronal, estos factores tienen efectos
biológicos mas variados segúnel tipo de neurona, que
incluyen, por ejemplo, la proliferación y la diferenciación
neuronales. Una clave para interpretar esta diversidad de funciones y elaborar un modelo general para la biología de las
neurotrofinas fue proporcionada por la clonación y la
secuenciación de una familia de receptores de alta afinidad para estas
moléculas, los receptores trk. El gen trk fue aislado como un
oncogén con actividad proteincinasa, a partir de tumores humanos. El
estudio del
patrón de expresión del
protooncogén trk durante el desarrollo embrionario mostró en
forma inesperada su superposición con los territorios que
clasicamente se conocen como dependientes
del NGF. Por
otra parte, el analisis de clones similares al gen trk permitió
identificar una familia de genes, trk A, trk B, trk C, que codifican receptores
de membrana con un dominio intracelular catalítico, tirosincinasa, y que
ligan de manera preferente alguna de las neurotrofinas. Los experimentos recientes
de ratones mutantes nulos para diferentes neurotrofinas o trk han permitido comprobar que estas moléculas
desempeñan un papel determinante en el desarrollo del sistema nervioso. El principio general
es que la expresión, restringida en el tiempo y en el espacio, de los
factores y sus receptores permite especificar poblaciones de neuronas cuyo
desarrollo y supervivencia dependen así de sus interacciones con los
territorios con los cuales estas neuronas establecen contactos
sinapticos. Se trata, pues, de un posible
principio utilizado en el etiquetado correcto de las neuronas en el sistema
nervioso.
Conclusiones
Bibliografia
