El escepticismo mantiene que no es posible el conocimiento. Del mismo modo que ocurre con el relativismo, cabe ser escéptico de un modo radical o aceptar el escepticismo respecto de ciertas regiones de realidad y la posibilidad de adquirir ciencia o conocimiento respecto de otras. Por ejemplo, se puede ser escéptico en temas de religión (agnóstico) y sin embargo creer en la posibilidad del conocimiento del mundo físico, como ocurre en la actualidad en muchos científicos. En la filosofía presocratica el escepticismo fue una teoría poco aceptada pero también tuvo sus defensores. El movimiento sofista tendía mas al relativismo y escepticismo que al objetivismo.

En 1637 apareció su famoso Discurso del método, presentado como prólogo a tres ensayos científicos. Por la audacia y novedad de los conceptos, la genialidad delos descubrimientos y el ímpetu de las ideas, el libro bastó para dar a su autor una inmediata y merecida fama, pero también por ello mismo provocó un diluvio de polémicas, que en adelante harían fatigosa y aun peligrosa su vida.

Descartes proponía en el Discurso una duda metódica, que sometiese a juicio todos los conocimientos de la época, aunque, a diferencia de los escépticos, la suya era una duda orientada a la búsqueda de principios últimos sobre los cuales cimentar sólidamente el saber. Este principio lo halló en la existencia de la propia conciencia que duda, en su famosa formulación «pienso, luego existo». Sobre la base de esta primera evidencia pudo desandar en parte el camino de su escepticismo, hallando en Dios el garante último de la verdad de las evidencias de la razón, que se manifiestan como ideas