Lipoproteínas
Las lipoproteínas son conjugados de proteínas con lípidos, especializadas en el transporte de estos últimos y se dividen en varios grupos según su densidad
HDL: Lipoproteínas de alta densidad. Estas se conocen como las protectoras. Ya que no permiten que las otras lipoproteínas que son las agresoras se peguen a las células y nos provoque daños en nuestro cuerpo.
IDL: Lipoproteínas intermedias.
LDL: Lipoproteínas de baja densidad. Estas son las agresoras y son las que mas daño nos pueden producir porque contienen mayor cantidad de colesterol, estas cantidades de colesterol y ésteres asociadas a la LDL son habitualmente de unas dos terceras partes del colesterol plasmatico total.

Su importancia radica en el conocimiento de la homeostasis del colesterol que puede comprenderse revisando las consecuencias que tienen las concentraciones plasmaticas elevadas de colesterol cuando se mantiene de forma prolongada. El colesterol es muy insoluble y se acumula en los leucocitos que se depositan en las zonas de lesión sobre las paredes internas de las arterias.
Si las concentraciones de colesterol son demasiado altas para su posterior eliminación hacia el torrente sanguíneo, estas células quedan repletas de depósitos grasos, que luego se endurecen formando una placa, y finalmente obstruyen vasos sanguíneos causando infartos, o sea, ataques cardiacos.
VLDL: Lipoproteínas de muy baja densidad y son precursoras de las lipoproteínas se baja densidad.Conformación de una lipoproteína
Tanto el colesterol como los triglicéridos son transportados en sangre formando parte de moléculas llamadas lipoproteínas. Estas lipoproteínas estan constituidas ademas por fosfolípidos, colesterol, proteínas y apolipoproteínas . De acuerdo a la participación porcentual de los diferentes componentes estructurales, se las clasifica en quilomicrones (QM), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de elevada densidad (HDL) y lipoproteínas de densidad intermedia (IDL).

El transporte de lípidos a través del cuerpo humano
Los lípidos no pueden movilizarse en los fluidos corporales debido a su naturaleza hidrofóbica. Por ello, para permitir su transporte en el organismo, son combinados con proteínas llamadas betaglobulinas para formar lipoproteínas.
Una vez que los lípidos han sido absorbidos a través del intestino, se combinan en el plasma sanguíneo con cadenas de polipéptidos para producir una familia de lipoproteínas distinta, las que son clasificadas en función de su densidad, determinada mediante centrifugación. Como los lípidos son mucho menos densos que las proteínas, se observa una relación inversa entre el contenido de lípidos y su densidad; por ejemplo, un alto contenido de lípidos significa partículas de baja densidad.

Principales clases de lipoproteínas
En esencia, las lipoproteínas estan agrupadas en 3 categorías principales
Quilomicrón (QM) y proteína de muy baja densidad («Very Low DensityLipropotein» o VLDL). Son relativamente bajas en proteínas, fosfolípidos y colesterol, pero altas en triglicéridos (55 a 95 %). En términos mas amplios, estas partículas son denominadas «lipoproteínas ricas en triglicéridos»
Lipoproteínas de densidad intermedia («Intermediate Density Lipoproteins» o IDL) y lipoproteínas de baja densidad («Low Density Lipoproteins» o LDL). Estan caracterizadas por elevados niveles de colesterol, principalmente en la forma de ésteres colesterílicos. La segunda forma de colesterol mencionada (LDL) es altamente insoluble. En virtud de que hasta el 50 % de la masa de LDL es colesterol, no resulta sorprendente que el LDL tenga un rol significativo en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
Lipoproteínas de alta densidad («High Density Lipoproteins» o HDL). Los aspectos notables de estas partículas son su alto contenido de proteína (50 %) y su relativamente alto contenido de fosfolípidos (30 %). Generalmente, las HDL son divididas en dos subclases: HDL2 y HDL3. Las HDL2 son grandes y menos densas; las HDL3 son menores y mas densas.
Principales funciones de las lipoproteínas
Los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) transportan por el cuerpo los triacilgliceroles provenientes de la comida y los endógenos (producidos por el organismo).
Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL) transportan el colesterol proveniente de la comida y el endógeno. Las HDL y las lipoproteínas de muy alta densidad (VHDL) transportanlos fosfolípidos ingeridos y los endógenos.
Las lipoproteínas consisten de un centro de lípidos hidrofóbicos rodeado por una cubierta de lípidos polares lo que, a su vez, esta rodeado por una cubierta de proteína. Las proteínas que se utilizan en el transporte de los lípidos son sintetizadas en el hígado y son denominadas apolipoproteínas o apo. Hasta 8 apolipoproteínas pueden estar involucradas en la formación de la estructura de una lipoproteína. Las proteínas son llamadas Apo A-1, Apo A-2, Apo B-48, Apo C-3, etc.
En su conjunto, las lipoproteínas conservan una concentración de lípidos en sangre de unos 500 mg de lípidos totales en 100 ml de sangre. De estos 500, 120 mg son triacilgliceroles (TAG), 220 mg es colesterol y 160 mg es fosfolípido.
Las LDL contienen, típicamente, el 50-70 % del colesterol total sérico y ambos estan directamente relacionados con los riesgos de enfermedades cardíacas o coronarias. Las HDL contienen, normalmente, el 20-30 % del colesterol total; los niveles de HDL estan inversamente relacionados con los riesgos de enfermedades cardíacas o coronarias. Las VLDL contienen 10-15 % del colesterol sérico total y la mayor parte de los triglicéridos en el suero post-ayuno; las VLDL son precursoras de las LDL; se presume que algunas formas de VLDL, en especial las VLDL residuales, son aterogénicas.
Pequeñas cantidades de colesterol son transportadas, también, por dos clases menores de lipoproteínas: las lipoproteínas de densidad intermedia («Intermediate DensityLipoproteins» o IDL), de densidad 1,006-1,019 Kg. /L y las lipoproteínas(a) de densidad 1,045-1,080 Kg. /L.
Los quilomicrones (densidad <1,006 Kg. /L) aparecen en la sangre transitoriamente, luego de una comida de contenido graso y normalmente desaparecen por completo antes de 12 horas. Son ricos en triglicéridos y responsables por el aumento postprandial (luego de comer) de los triglicéridos en el plasma aunque normalmente no tienen efecto importante sobre la concentración de colesterol total.
El Colesterol
El nivel de colesterol en la sangre esta determinado en parte por herencia y en parte por factores adquiridos tales como dieta, cantidad de calorías y nivel de la actividad física.
Los factores que afectan al colesterol en sangre comprenden edad, sexo, peso corporal, dieta, consumo de alcohol y tabaco, ejercicio físico, factores genéticos, antecedentes familiares, medicamentos, situación menopausia, el uso de una terapia de reemplazo hormonal y desórdenes crónicos tales como hipotiroidismo, enfermedad obstructiva del hígado, enfermedad pancreatica (inclusive diabetes) y enfermedad renal. En muchas personas, un elevado nivel de colesterol sanguíneo constituye un alto riesgo de desarrollo de una enfermedad en las arterias coronarias. Los niveles sanguíneos de colesterol total y varias fracciones de colesterol, en especial el colesterol-LDL y el colesterol-HDL son útiles en la evaluación y el monitoreo del tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares y otras relacionadas.Los niveles sanguíneos de los mencionados componentes del colesterol, inclusive los triglicéridos, han sido separados en las categorías “deseable”, “al límite” y “alto riesgo” por el Instituto Nacional de los Pulmones, el Corazón y la Sangre de los Estados Unidos, en su informe del año 1993. Estas categorías conforman una base útil para la evaluación y el tratamiento de los pacientes con hiperlipidemia (niveles de lípidos por encima de lo normal). La terapia para reducir estos parametros de riesgo incluye dieta, ejercicio físico y medicación y reducción de la masa grasa corporal, lo que resulta particularmente efectivo cuando se lo combina con dieta o ejercicio físico.
Metabolismo del Colesterol
El colesterol es una molécula biológica extremadamente importante que tiene papeles en la estructura de la membrana celular así como también en ser un precursor para la síntesis de las hormonas esteroides y de acidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulación en partículas de lipoproteínas. Lo mismo es verdad para los ésteres del colesterol, la forma en la cual el colesterol se almacena en células.
La síntesis y la utilización del colesterol se deben regular finamente para prevenir la sobre-acumulación y el depósito anormal de colesterol en el organismo. Es de particular importancia clínica el depósito anormal de colesterol y de las lipoproteínas ricas colesterol en las arterias coronarias. Este deposito que eventualmente lleva a laateroesclerosis, es el factor principal para el desarrollo de las enfermedades de las arterias coronarias.
Biosíntesis del colesterol
Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosíntesis de novo. Cada día, aproximadamente el 10% de la biosíntesis del colesterol se hace en el hígado, y aproximadamente 15%, en el intestino. La síntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil-CoA.
La acetil-CoA que se utiliza para la biosíntesis del colesterol se deriva de una reacción de oxidación (e.g., los acidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que se da para la síntesis del acido grasos. Acetil-CoA también puede ser sintetizado a partir de acetato de citosólicas derivados de citoplasma la oxidación del etanol, que se inicia por la alcohol deshidrogenasa citoplasmatica (ADH3). Todas las reacciones de la reducción de la biosíntesis del colesterol utilizan NADPH como cofactor. Los intermediarios isoprenoides de la biosíntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de síntesis, tal como para el dolicol (usado en la síntesis de glicoproteínas N-ligadas, coenzima Q (de la fosforilación oxidativa) o la cadena lateral del heme-a. Ademas, estos intermedios se utilizan en la modificación con lípidos de algunas proteínas.
El proceso tiene cinco pasos importantes
1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA(HMG-CoA)
2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato
3. El mevalonato se convierte en la molécula basada isopreno, el isopentenil pirofosfato (IPP), con la pérdida concomitante de CO2
4. El IPP se convierte en escualeno
5. El escualeno se convierte en colesterol.
Vía de la biosíntesis del colesterol
La síntesis comienza con el transporte de la acetil-CoA desde la mitocondria al citoplasma. El paso limitante ocurre en la reacción catalizada por la 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reducatasa, (HMGR). Las reacciones de la fosforilación son necesarias para solubilizar los intermedios isoprenoides de la vía. Los intermedios de la vía son usados para la síntesis de proteínas preniladas, del dolicol, de la coenzima Q y de la cadena lateral del heme a.
Acetil-CoA unidades se convierten en mevalonato por una serie de reacciones que comienza con la formación de inhibidores de la HMG-CoA. A diferencia de los inhibidores de la HMG-CoA formado durante cetona cuerpo síntesis en la mitocondria, esta forma se sintetiza en el citoplasma. Sin embargo, la vía y las enzimas necesarias son similares a los en la mitocondria. Dos moles de acetil-CoA se condensan en una inversión de la tiolasa reacción, formando acetoacetil.CoA. La enzima citoplasmatica tiolasa implicados en la biosíntesis de colesterol es acetoacetil.CoA tiolasa codificada por el ACAT2 gen. Acetoacetil.CoA y un topo con la tercera parte de acetil-CoA se convierten en inhibidores de la HMG-CoA por la acción de los inhibidores de la HMG-CoAsintasa. Inhibidores de la HMG-CoA se convierte en mevalonato por inhibidores de la HMG-CoA reductasa, HMGR (esta enzima esta limitada en el retículo endoplasmico, ER). HMGR requiere NADPH como cofactor y dos moles de NADPH se consumen durante la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. La reacción catalizada por la HMGR es el paso limitante de la biosíntesis del colesterol, y es esta enzima sujetos a controles regulatorios complejos como veremos a continuación.
Mevalonato es entonces activado por dos fosforilaciones sucesivas (catalizada por la mevalonato quinasa, y phosphomevalonate quinasa), produciendo 5-pirofosfomevalonato. En los seres humanos, mevalonato quinasa reside en el citosol lo que indica que no todas las reacciones de la síntesis de colesterol son catalizadas por enzimas asociadas a la membrana como originalmente descrita. Después de la fosforilación, un dependiente de ATP produce la descarboxilación isopentenil pirofosfato, IPP, un isoprenoide activada molécula. Isopentenil pirofosfato esta en equilibrio con su isómero, el pirofosfato dimetilalil, DMPP. Una molécula de IPP se condensa con una molécula de DMPP a geranil pirofosfato, GPP. GPP se condensa aún mas con otra molécula de IPP para dar farnesil pirofosfato, FPP. Por último, la enzima que requiere NADPH, la escualeno sintetasa cataliza la cabeza a la cola la condensación de dos moléculas de FPP, escualeno rendimiento. Al igual que HMGR, la escualeno sintetasa esta estrechamente asociada con la ER. Escualeno experimentauna ciclización de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reacción es catalizada por la escualeno monooxigenasa. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxígeno molecular como epóxido en el 2 posición de escualeno. A través de una serie de 19 reacciones adicionales, lanosterol se convierte en colesterol.
La reacción de la terminal en la biosíntesis de colesterol es catalizada por la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa codificada por el gen DHCR7. Funcional DHCR7 la proteína es un 55 kDa que requiere NADPH proteínas integrales de membrana localizada en la membrana microsomal. La deficiencia en DHCR7 (debido a las mutaciones del gen) resultados en el trastorno conocido como síndrome de Smith-Lemli-Opitz, SLOS. SLOS es caracterizada por niveles elevados de 7-dehidrocolesterol y reducción de los niveles (15% al 27% de lo normal) de colesterol que resulta en múltiples malformaciones del desarrollo y del comportamiento los problemas.
Regulación de la Síntesis del colesterol
Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporción de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150–200 mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de síntesis de novo. El nivel de síntesis del colesterol es regulado en parte por la ingestión de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la síntesis interna se utiliza en la formación de membranas celulares y en lasíntesis de las hormonas esteroides y de los acidos biliares. La proporción mas grande de colesterol se utiliza en la síntesis del acido de biliares.
La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un nivel constante por tres mecanismos distintos
1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR
2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT
3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL que permite su absorción y por el transporte reverso de este por las HDL.
La regulación de la actividad de la HMGR es el medio mas importante para controlar el nivel de biosíntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: inhibición por Òfeed-backó, control de la expresión del gen, índice de degradación de la enzima y fosforilación-defosforilización.

Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo colesterol. El colesterol actúa como inhibidor de la actividad de la HMGR preexistente así como induciendo la degradación rapida de la enzima. Esto último es el resultado de la poliubiquitinación de la HMGR inducida por el colesterol y de su degradación por el proteosoma (véase la degradación proteolítica abajo). Esta capacidad del colesterol es una consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la HMGR. Ademas, cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de mRNA de la HMGR disminuye como resultado de laexpresión baja del gene. El mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan la trascripción del gene de la HMGR esta descrito mas abajo bajo regulación del contenido del esterol.
La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como resultado de la fosforilación y de la defosforilización. La enzima es la mas activa de su forma no modificada. La fosforilación de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la proteína-cinasa activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es igual que la proteína-cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La cinasa mas importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutación dominante autosómica en el síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 también se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la proteína-cinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contracción del músculo. Ver la pagina AMPK: El Regulador Metabólico Maestro para una información mas detallada sobre el papel de AMPK en la regulación del metabolismo.
Regulación de la HMGR por modificación covalente. La HMGR es la mas activa en su estado no fosforilado. La fosforilación es catalizada por la proteína-cinasadependiente de AMP, AMPK, (se solía llamar cinasa de HMGR), una enzima cuya actividad también es regulada por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y CaMKK. Hormonas como el glucagón y la epinefrina afectan negativamente la biosíntesis del colesterol aumentando la actividad del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1, PPI-1. Inversamente, la insulina estimula el retiro de fosfatos y, de tal modo, activa a la HMGR. La regulación adicional de la HMGR ocurre por una inhibición de su actividad así como de su síntesis por la elevación de los niveles de colesterol intracelular. Este último fenómeno implica al factor de trascripción SREBP que se describe mas abajo.
La actividad de la HMGR se controla ademas por la vía de señalización del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activación de la proteína-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la regulación de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a un aumento en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de numerosas fosfatasas incluyendo la proteína-fosfatasa 2C (PP2C) y PP2A (también llamada fosfatasa HMGR) que quitan los fosfatos de AMPK y de HMGR, respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el estado fosforilado y activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e inactivo. Mientras el estímulo que lleva a la producción creciente del cAMP es eliminado, el nivel de fosforilación disminuye y el de defosforilizaciones aumenta. El beneficio neto es el regreso a un nivel mas alto de laactividad de HMGR.
Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estímulos hormonales, la regulación de la biosíntesis del colesterol es controlada por hormonas. La insulina lleva a una disminución del cAMP, lo que lleva a la activación de la síntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagón y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben síntesis del colesterol.
La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagón de inhibir, la actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas en otras vías metabólicas. La función basica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energía a todas las células del cuerpo.
El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre todo regulando la síntesis y la degradación de la enzima. Cuando los niveles de colesterol son altos, el nivel de expresión del gen de la HMGR se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol activan la expresión del gen. La insulina también contribuye a la regulación a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando la síntesis de la HMGR.
Regulación Proteolítica de la HMG-CoA Reductasa
La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la vía de síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice de degradación de la HMGR es también alto. Cuando el flujo es bajo, la degradación de la HMGR disminuye. Este fenómeno se puede observar facilmente en presencia de las drogas de estatinas comoveremos a continuación.
La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo) contiene un dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las células hay un concomitante aumento en el índice de degradación de HMGR. La degradación de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa que se une covalentemente a las proteínas que seran degradadas por acción de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias de la ubiquitina a las proteínas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta.
La Utilización del Colesterol
El colesterol se transporta en el plasma predominante como ésteres del colesterol asociados a las lipoproteínas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hígado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hígado, así como también el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hígado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hígado sintetiza VLDLs y éstas se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa asociada con lascélulas endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las células puede ser extraído por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos periféricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por acción de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que esta asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol periférico sea devuelto al hígado por las HDLs. En última instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares después de la conversión a acidos biliares en el hígado.
Regulación del Contenido Celular del Esterol
Los continuos cambios del contenido intracelular de colesterol ocurren por medio de la regulación de enzimas importantes para la síntesis de colesterol así como también por alteraciones en los niveles de los receptores en la superficie de las células para el LDL. Cuando las células tengan necesidad de colesterol estas induciran su síntesis y absorción, inversamente cuando la necesidad disminuye, la síntesis y la absorción disminuiran. La regulación de estos eventos se hace principalmente por cambios en la trascripción de enzimas reguladoras que responden a los esteroles y por la degradación controlada de la HMGR. La activación del control de trascripción ocurre por medio del procesamiento del factor de trascripción asociado a la membrana llamado proteína ligadora regulada por esterol, SREBP (sterol regulatedelement binding proteína por sus siglas en Inglés). Según lo discutido anteriormente, la degradación de la HMGR es controlada por la vía de la ubiquitina para la proteólisis.
El control de la trascripción por el esterol afecta a mas de 30 genes implicados en la biosíntesis del colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y acidos grasos. El control de la trascripción requiere la presencia de una secuencia de un octamero en el gen llamado elemento regulador del esterol, SRE-1. Se ha demostrado que SREBP es el factor de la trascripción que se une a los elementos SRE-1. Resulta que hay 2 genes distintos de SREBP, SREBP-1 y SREBP-2. Ademas, el gen SREBP-1 codifica a 2 proteínas, SREBP-1a y SREBP-1c/ADD1 (ADD1 es adipocyte differentiation-1) como consecuencia del uso alternativo de exones. El SREBP-1a regula todos los genes que responden al SREBP. El SREBP-2 exhibe preferencia para controlar la expresión de los genes implicados en homeostasis del colesterol, incluyendo todos los genes que codifican las enzimas biosintéticas de esteroles. Ademas el SREBP-2 controla la expresión del gen del receptor de la LDL. SREBP-1c/ADD1 controla la expresión de los genes implicados en síntesis de acidos grasos.
Las 3 proteínas se activan por proteólisis y la proteólisis es controlada por el nivel de esteroles en la célula. Las proteínas SREBPs completas tienen varios dominios y estan embebidas en la membrana del retículo endoplasmico (RE). El dominio del N-terminal contiene un motivo que es un factor detrascripción del tipo hélice-lazo-hélice (bHLH) que se expone al lado citoplasmico del RE. Existen dos dominios que atraviesan la transmembrana seguidos por un dominio grande el C-terminal que también esta expuesto al lado del citosol. El dominio del C-terminal (CTD) interactúa con una proteína llamada la proteína que rompe y activadora al SREBP (SCAP por sus siglas en Inglés). La SCAP es una proteína grande también encontrada en la membrana del ER y contiene por lo menos 8 secciones transmembrana. Se ha demostrado que la porción del C-terminal, que extiende al citosol, interactúa con el dominio del C-terminal de SREBP. Esta región del C-terminal de SCAP contiene 4 motivos llamados repeticiones WD40. Las repeticiones WD40 se requieren para la interacción de SCAP con SREBP. La regulación de la actividad de SREBP es también controlada dentro del RE por la interacción de SCAP con la proteína regulada por la insulina (Insig). Cuando las células tienen suficiente contenido de esterol el SREBP y la SCAP se mantienen en el ER por la interacción de SCAP-Insig. El N-terminal de SCAP, incluyendo la secciones transmembrana 2-6, se asemeja a la HMGR que también esta sujeta a degradación estimulada por el esterol (véase arriba). Este motivo compartido se llama dominio que detecta el esterol, SSD y como consecuencia de este dominio, SCAP funciona como un sensor de colesterol en el complejo proteico. Cuando las células tienen suficientes niveles de esteroles, la SCAP se unira al colesterol que promueve lainteracción con Insig y el complejo entero se mantendra en el RE.
Existen dos isoformas de Insig identificado como Insig-1 y Insig-2. Insig-1 fue aislado originalmente en los experimentos de examinar el hígado de regeneración y se posteriormente demostrado ser notablemente inducida en el tejido adiposo en modelos experimentales animales al inicio de la obesidad inducida por dieta. Insig-1 de expresión es mayor en hígado humano, mientras que Insig-2 de expresión esta en todas partes. Las proteínas se unen a Insig oxiesteroles que a su vez afecta a sus relaciones con el comandante supremo. Humanos Insig-1 se compone de 277 aminoacidos y Insig 2 contiene 225. Estas dos proteínas comparten el 59% de aminoacidos identidad con las mayores diferencias se encuentran en la N-y C-terminal regiones. Insig-2 también carece de los 50 aminoacidos que se encuentran en el extremo N-terminal de Insig-1. Ambas proteínas Insig puede causar retención de RE de la SREBP / SCAP complejo. Las proteínas Insig atraviesan la membrana RE seis veces. Se ha demostrado que un crítico aspartato (D) de residuos en Insig-1 y Insig 2, que se encuentra en el lazo citosólico entre vanos sobre la membrana 4 y 5, es fundamental para la interacción con SCAP como la mutación de este aminoacido provoca la pérdida de SCAP vinculante. La tercera y se extiende por cuarto transmembrana en ambas proteínas Insig son necesarios para la interacción con oxiesteroles. El gen Insig-1 ha demostrado ser transcriptionally regulados por SREBP con laSRE en el gen Insig-1 que residen aproximadamente 380bp aguas arriba del sitio de inicio transcripcional. Expresión de Insig-1 también ha sido demostrado ser regulada por varios miembros de la familia de receptores nucleares incluyendo PPARδ, PXR y CAR. El promotor Insig-2 se activa en respuesta a aguas abajo de las señales de activación del receptor de insulina. Receptores nucleares también regulan la expresión del gen Insig-2, que se ha demostrado que contienen dos FXR respuesta de los elementos.
Ademas de su papel en la regulación de los esteroles dependiente de la regulación de genes, tanto las proteínas Insig activar esterol-dependiente de la degradación de la HMGR. En presencia de la oxysterol colesterol derivado, 24 -dihydrolanosterol, Insig se une al dominio transmembrana de la HMGR. La interacción oxysterol inducida entre Insig y HMGR dentro de la membrana RE permite Insig para reclutar a la ubiquitina ligasa, gp78, a HMGR que resulta en la ubiquitinación de HMGR y su degradación resultante proteasomal como se describió anteriormente.
Cuando los esteroles son escasos, SCAP no interactúa con Insig. Bajo estas condiciones el complejo SREBP-SCAP emigra al Golgi en donde el SREBP esta sujeto a proteólisis. La proteólisis de SREBP es realizada por 2 enzimas distintas. La proteólisis regulada ocurre en el lazo del lumen entre los 2 dominios transmembrana. Esta ruptura es catalizada por la proteasa del sitio-1, S1P. La función de SCAP es estimular positivamente la proteólisis SREBPmediada por la S1P. La segunda proteólisis, catalizada por la proteasa del sitio-1, S2P, ocurre en la primera sección transmembrana, lo que lleva a la liberación del SREBP activo. Para que S2P actúe sobre SREBP, el sitio-1 debe haber sido ya roto. El resultado de la proteólisis de S2P es la liberación del motivo del bHLH del N-terminal hacia el citosol. El dominio bHLH entonces emigra al núcleo donde se dimeriza y forma complejos con co-activadores de trascripción que llevan a la activación de genes que contienen motivos SRE. Para controlar el nivel de trascripción mediado por SREBP-, el dominio soluble bHLH esta sujeto a proteólisis rapida.
Varias proteínas cuyas funciones implican los esteroles también contienen el SSD. ƒstos incluyen a remendado patched, un receptor importante de regulación del desarrollo cuyo ligando, hedgehog, se modifica al unirse al colesterol y a la proteína de tipo C1 de la enfermedad de C1 (NPC1) esta implicada en transporte de colesterol en la vía secretoria. El NPC1 es uno de varios genes cuyas actividades, cuando estan interrumpidas, llevan a una disfunción neurológica severa.
Representación esquematica de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la membrana del ER cuando los esteroles son altos. Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interactúa con Insig y el complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P y los S2P se encuentran. bHLH = dominio basico de la hélice-lazo-hélice. CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40.
ArteriasCoronarias
La arteria coronaria izquierda, nace en un orificio único, en el seno coronario izquierdo. El tronco de la coronaria izquierda, es corto y grueso sin dar ninguna rama importante. Se bifurca en dos (2) ramas principales: 1) la arteria descendente anterior y 2) la arteria circunfleja. Entre ambas, nacen de una (1) a tres (3) ramas diagonales que descienden hasta la punta del corazón.
La arteria descendente anterior izquierda, parece ser la continuación directa del tronco de la coronaria izquierda. Emite ramas en dos (2) direcciones: la que se distribuye por la pared libre del ventrículo izquierdo y las que penetran en el septum interventricular. Llega a la punta del corazón, la rodea y asciende entre dos (2) y cinco (5) centímetros (cm), por el surco interventricular posterior.
A su vez, la arteria circunfleja, nace del tronco de la coronaria izquierda, formando un angulo de 90 grados. Asciende por el surco aurículoventricular izquierdo y se dirige hacia el borde externo del ventrículo izquierdo y baja por éste, hasta la punta del corazón. Durante su paso por el borde izquierdo, da origen a ramas importantes que se extienden por la cara posterior e inferior del corazón (marginal obtusa). Emite también dos (2) ramas auriculares que se distribuyen por toda la aurícula izquierda.
La arteria coronaria derecha, se origina en el seno coronario derecho y su ostium tiene un diametro de dos (2) a tres (3) milímetros (mm). Se curva hacia la derecha y transcurre por el surcoaurículoventricular derecho hasta llegar a las cercanías de la llamada cruz del corazón.
La cruz del corazón es la zona donde se cruzan el surco aurículoventricular con el surco interventricular posterior. en este punto, la arteria coronaria derecha se divide en dos (2) ramas terminales, a saber: 1) la arteria descendente posterior, que sigue por el surco interventricular posterior, irriga la pared posterior e inferior del ventrículo derecho y del ventrículo izquierdo. Emite la arteria del nódulo aurículoventricular (NAV), que se anastomosa con ramas terminales de la descendente anterior; y 2) la arteria aurículoventricular, que sigue el surco del mismo nombre e irriga la cara posterior y diafragmatica del corazón.
En todo su trayecto, la arteria coronaria derecha emite dos (2) ramas importantes que son: 1) la arteria del cono, que en la mitad de los casos se origina en la coronaria derecha y en la otra mitad nace directamente del seno coronario derecho, pareciendo una tercera arteria coronaria. Es de escaso calibre, rodea el tracto de salida del ventrículo derecho y se anastomosa con ramas de la arteria descendente anterior formando el anillo anastomótico de Vieussens; y 2) la arteria del nódulo sinusal, que en el 60% de los casos, es rama de la coronaria derecha y en el 40% restante, nace de la arteria circunfleja. Recorre la pared anterior de la aurícula derecha, alcanza la desembocadura de la vena cava superior y luego ingresa en el sulcus terminalis, alcanzando el nódulo sinusal.-