Fármacos usados para el manejo de la hiperglucemia en los distintos tipos de diabetes.
Definición
La diabetes es una alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas que tienen como base la hiperglucemia desencadenada por el déficit absoluto o relativo de insulina o la falta parcial de su acción.

Diagnóstico (Según Sociedad Argentina de Diabetes –SAD- 2010
Valor de Glucemia:
≥ 126 mg/dL en dos ocasiones. (Tras ayuno de 8 hs matinal, separadas por 48, realizadas en ambulatorio y sin administración reciente de drogas hiperglucemiantes)
≥ 200 mg/dL en cualquier momento y circunstancia acompañado de clínica (polidipsia, pérdida de peso, poliuria
POTG: ≥ 200 a la 2S hs de la ingesta de 75 gr de glucosa. (Tras ayuno de 8 hs, y 2 hs sentado)
Hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) (≥ 6.5 mg/dL por HPLC (High Pressure Liquid Chromatography) trazada a NPSGH National Program of Standarization of glycated Hemoglobine USA). No aplica en Argentina

Objetivos del Tratamiento Hipoglucemiente
Hb A1c: 6,5 a 7%, con el menor número de hipoglucemias
Glucemia ayunas: 70 a 110 mg/dL (automonitoreo)
Glucemia pos prandial: hasta 160 mg/dL (automonitoreo)
Evitar cetosis o hiperosmolaridad.

Drogas Normoglucemiantes
Metformina (Única biguanida en Argentina)
Se desconoce el receptor. Aumenta la: glucólisis y glucógeno-génesis hepática y un 15% más de GLUT4 musculares (canales de glucosa dependientes de insulina). Favorece la síntesis de Péptido símil glucagón (GLP1). Reduce HbA1c 1,5 a 2%.
Dosis: 500 a 2000 ó 2500 mg/día repartidos en 2 a 3 veces.
Comprimidos: 500, 850 y 1000 mg de liberación común o retardada.
Reacciones Adversas: Dispepsia, ablandamiento de heces y aumento del
tránsito. Acidosis láctica (< 1/100.000 pacientes / año
Contraindicación definida: Insuficiencia cardíaca Estadío C clase funcional 3 ó 4, insuficiencia renal Estadíos 4 ó 5 (creatinina 1,4mujer y 1,5 varón), hipoxemia (Sat O2 < 90%), sepsis, enolistas. Dudosa: Embarazo e infancia. Transitoria: cirugía ó contraste endovenoso.
Tiazolidinedionas ó Glitazonas (Pioglitazona y rosiglitazona, esta última tiene prohibido el inicio de nuevos tratamientos –ANMAT 2010
Agonista del Receptor Activado Proliferador de Peroxisomas γ. Estimula la síntesis de GLUT 4 en músculo y tejido adiposo principalmente. Prolifera tejido adiposo subcutáneo. Reduce glucemia y triglicéridos (pioglitazona). Baja HbA1c 0,5 a 1,5%.
Dosis: Pioglitazona 15, 30 y 45 mg/día en una dosis.
Reacciones Adversas: Edemas, anemia leve, insuficiencia cardíaca, aumento de peso y posible ca vejiga (pioglitazona 2011 –FDA-). Rosiglitazona produce además infartos y osteoporosis.
Análogos del GLP 1 ó incretinas (Exenatide, liraglutide)
Son análogos del GLP1 que aumenta la sensibilidad de la célula β pancreática al estímulo de la hiperglucemia, enlentece el vaciado gástrico, reduce la liberación de glucagón y favorecería la proliferación de nuevas células β (en animales). Reducen 0,5 a 1% HbA1c.
Exenatida: Vía Subcutánea (SC) 5 a 10 ug / antes almuerzo y cena.
Liraglutida: SC 1 vez al día
Reacciones Adversas: Náuseas, vómitos muy frecuentes, constipación, escasos reportes de pancreatitis aguda.
Inhibidores de la Di Peptidil Peptidasa Tipo 4 -IDPP4-: (Sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina
Inhiben la enzima que degrada al GLP 1 endógeno y prolongan su Tœ de 4 min a algunas horas. Reducen 0.5 a 0.8% Hb A1c.
Sitagliptina: 100 mg / día. Reducir a la mitad en Insuf renal.
Vildagliptina: 50 mg / 12 hs
Saxagliptina: 5 mg / día
Reacciones Adversas: Nauseas, aumento riesgo infecciones urinarias.
Inhibidores de la α Glucosidasa (Acarbose/a
Bloquean la enzima que degrada los disacáridos dificultando su absorción. Reduce las glucemias pos prandiales. Dosis 50 a 100 mg antes comidas
La principal reacción adversa son meteorismos y flatulenciasintensas.



Drogas Hipoglucemiantes
Sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida/gliburida, glipizida, gliclazida, glimepirida
Inhiben los canales de K activados por ATP, que al despolarizar la membrana facilitan la liberación de gránulos con insulina en la célula β pancreática. Reducen HbA1c de 0,9 a 2,5%.
Dosis: Clorpropamida: hasta 500 mg (en desuso por Tœ muy larga
Glibenclamida. 5 a 15 mg/día. 2,5 a 5 mg, 1 hs antes de las comidas. Efecto dura hasta 12 hs. Excreción renal.
Gliclazida: 60 a 120 mg día. Comprimidos de liberación prolongada. 1 a 2 veces por día. Excreción renal
Glipizida: 5 a 15 mg/día, antes de las comidas. Metabolismo hepático principalmente.
Glimepirida: 2 a 8 mg/día a la mañana.
Reacciones adversas: Hipoglucemia. Aumento de peso (2 kg prom). No aumentan eventos cardiovasculares.
Contraindicaciones: Insuficiencia renal Estadío 4 y 5 (Cl. Creatinina < 50 ml/min) por prolongar Tœ y acumularse, salvo glipizida.
Meglitinidas: Nateglinida y Repaglinida
Actúan sobre el mismo canal de las sulfonilureas pero en otro sitio de la molécula.
Repaglinida: 0,5 a 4 mg antes comidas. (12 mg / día máximo)
Nateglinida: 60 a 120 mg antes comidas. (360 mg/día máximo)
Sólo se usan para manejo de hiperglucemia pos prandial en pacientes bajo tratamiento con metformina o pioglitazona.

Insulinas
Imitan la acción de la insulina endógena reduciendo la glucemia. En adultos 1 UI de insulina rápida metaboliza 10 gr de hidratos de carbono o reduce 50 mg/dL la glucemia plasmática.
Análogos de Insulina de acción rápida y corta (SC): Aspártica, Lispro y Glulisina: Inicio acción 5 a 20 min, pico 45 a 60 min y fin de acción de 3 a 5 hs.
Insulina humana corriente de acción corta: Inicio acción 30 min, pico 3 hs y fin de acción de 6 hs. Administración: vía endovenosa (EV) o SC
Insulina humana NPH de acción intermedia: Inicio acción 1 a 2 hs, pico 6 a 12 hs y fin de acción 18 hs. Sólo SC
Análogos de Insulina deacción prolongada o extendida: Sólo SC
Detemir: Inicio acción 1 a 2 hs, sin pico y fin de acción de 16 a 18 hs.
Glargina: Inicio acción 1 hs, sin pico y fin de acción de 20 a 24 hs.
Mezclas: rápida/lenta 10/90, 20/80 y 30/70
Reacciones adversas: Hipoglucemia. Aumento de peso y lipodistrofia en el sitio de inyección.
Tratamiento Diabetes Tipo 1
Dosificación inicial diaria: 0.2 a 1 UI/kg peso teórico [= (Altura en cm – 100) x 0.95 (hombre) 0.9 (mujer)
40 a 50 % dosis diaria en insulinas basales y el resto con insulinas rápidas antes de las comidas.
NPH se divide en 2 a 3 dosis. Al acostarse, y las otras con desayuno y/o con almuerzo. Detemir 2 dosis y Glargina 1 dosis diaria a la mañana.
Las dosis de insulinas de acción corta se distribuyen antes de las comidas de acuerdo a la cantidad de hidratos de carbono que consuma y el nivel de glucemia pre comida. Se puede administrar 2 UI antes de desayuno y merienda y de 6 a 8 UI antes de almuerzo y cena (opinión del autor).
Tratamiento Diabetes Tipo 2
La droga de inicio es la METFORMINA (salvo en pacientes con bajo peso). En caso de intolerancia o falta de respuesta se puede AGREGAR pioglitazona, IDPP4, análogos GLP1 o sulfonilureas. Si no responde con estos, la opción es AGREGAR INSULINA y mantener metformina (si la tomaba). También se pueden sumar acarbosa ó meglitinidas (si no tomaba sulfonilureas). Nunca dejar pasar más de 3 meses con HbA1c superior a 7. La insulina se debe iniciar con NPH o análogos prolongados con 10 unidades al acostarse e ir sumando de a 2 o 4 unidades según automonitoreo. Al llegar a las 16 unidades sumar otra dosis con desayuno o antes almuerzo.





Lecturas OBLIGATORIAS:
Guías de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (2010)
Tratamiento de la diabetes mellitus con insulina (2006)
Nueva información sobre el uso de rosiglitazona
GUIA DE LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS
La Depresión se considera como un “Trastorno del Estado del Ánimo”; configura un síndrome por su compleja expresión clínica ( trastornos del humor - tristeza decaimiento – afecciones neurocognitivas y somáticas, entre otras..), con importantes consecuencias a nivel personal, familiar, social y laboral, pudiendo exponerse, en algunos casos, al suicidio.
Los datos epidemiológicos son variables: en Occidente, la prevalencia en la po blación general es del 3 al 4%, y en el caso del “Trastorno Depresivo Mayor”, una incidencia anual del 1 al 2 por mil. Todos ellos coinciden que, la prevalen cia es casi el doble en el sexo femenino. Como factores desencadenantes y/o agravantes, se destaca: premorbilidad genética – estrés – experiencias traumáticas – alteraciones psicoafectivo emocionales – abuso de alcohol - drogadependencia (a distintas sustancias
Presenta distintas formas clínicas, como por ej.; trastorno de presivo mayor, disti mia.. forma mixta..etc.
Es un capítulo en constante revisión, ya que desde el punto de vista clínico, suelen asociarse trastornos de ansiedad generalizada, esquizoafectivos..etc.
De este concepto surge la necesidad de un correcto diagnóstico y reconocer que en el procedimiento terapéutico, no siempre debe enfocarse en signos y síntomas que expresan quizá, sólo un componente de su problemática (ej. un cuadro de ansiedad que, en realidad es lo visible de un proceso más complejo, como un síndrome depresivo .
FISIOPATOLOGÍA: Circuitos involucrados
corteza cingulada anterior corteza prefrontal ventromedial
amígdala
hipocampo núcleo accumbens
sistema monoaminérgico (NA-5HT-DA)
Noradrenalina (NA): destacar bomba de transporte NA (TNA): de recaptación a nivel presináptico. El transportador vesicular de monoaminas (TVMA2): dela neurona presináptica hasta las vesículas de almacenamiento. Solo los alfa2 son presinápticos; los postsinápticos son los encargados de efectuar cambios en la transducción de señales y en la expresión génica en neuronas postsinápticas.
En la fisiopatología no solo participa los sistemas descriptos anteriormente, si no que se produciría una alteración disfuncional en los mecanismos de cascadas de transducción de señales, así como en la regulación de la expresión génica.
GRUPOS DE FÁRMACOS UTILIZADOS EN SÍNDROMES DEPRESIVOS
Con el propósito de evitar complejas clasificaciones, se describirá los principales grupos de fármacos que, así como poseen eficacia en distintas formas clínicas depresivas, igual son útiles en procesos como trastornos de ansiedad, disforia premenstrual, trastorno alimenticio..etc. Se los denomina por el mecanismo de inicio que conlleva a procesos de mayor complejidad, como se describió anteriormente.
1- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO
2- Clásicos (estructura tricíclica)
3- Inhibidores selectivos de la recaptación de 5HT (ISRS) y de NA (ISRN)
4- Inhibidores de la recaptación de 5HT y NA (IRNS 5- Antagonistas alfa2 y 5HT
6- Otros..
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO
Las MAO son isoenzimas (flavoproteínas), que se encuentran en la cara ex terna de la membrana mitocondrial y su función es catalizar la desaminación de aminas primarias a aldehídos. Existen 2 tipos: MAO A y B; ambas se encuentran tanto a nivel central como periférico, siendo distintos los sustratos que acceden a ambos tipos de enzimas.
Su utilidad en la clínica, en la actualidad, con el desarrollo de nuevas molé culas, se restringe a determinados pacientes. Se destacan los siguientes
Inhibidor no selectivo reversible: tranilcipromina (análogo de la anfetamina) Inhibidor selectivo reversible de MAO A: moclobemida (IRMA)
(como se describió anteriormente, lainhibición de MAO produce un mecanismo complejo, que permite lograr su objetivo terapéutico)
Reacciones Adversas:..se destaca: interacción con tiramina (alimentos con que sos maduros, fermentados..varias bebidas alcohólicas, extractos de carne, algunos vegetales– síndrome confusional – episodios maníacos – trastornos del sueño – cefalea – temblores – mio clonías – alucinaciones – hipotensión ortostática (frecuente) – fibrilación auricular (menos frecuente) – erupción maculopapular y prurito – disfun ción sexual, etc. En casos de intoxicación aguda: síndrome confusional, hiperpirexia, convulsiones. La interacción con tiramina es menor con moclobemida.
Otras Interacciones: inhiben el metabolismo de varios fármacos, aumentando su toxicidad (ej. depresores del SNC – alcohol); no asociar con “tricíclicos” (posibilidad de síndrome serotoninérgico: hiperpirexia, mioclonías, convulsiones y coma) – son asociaciones tóxicas con: la mayoría de otros fármacos utilizados en depresión – carbamazepina – tramadol - propoxifeno..descongestivos (como fenilefrina)…
Contraindicaciones: insuficiencia hepática grave – síndrome confusional – pato logía cardiovascular no controlada - trastornos psicóticos – utilización de algunos de lo mencionado anteriormente.
Al momento de evaluar la utilización de IMAO, se debe evaluar riesgo /beneficio.
FÁRMACOS CLÁSICOS (“TRICÍCLICOS”)
aminas terciarias: imipramina desipramina
amitriptilina nortriptilina
Es oportuno recordar que, en líneas generales:
La acción sobre los transportadores de aminas, posibilita la inmediata liberación del neurotransmisor y su rápida aparición de los efectos adversos, sin embargo, las acciones clínicas pueden demorar 2, 3 semanas hasta haber logrado el objetivo a nivel postsináptico.(es por ello que no se debe esperar una rápida respuesta terapéutica)
Elmecanismo de acción que caracteriza a este grupo de fármacos es:

bloqueo de TSER Y TNA
antagonistas de receptores H1
antagonistas de receptores alfa 1 relacionados a sus principales
antagonistas de receptores M1 reacciones adversas
otros..

Reacciones Adversas: son múltiples por el efecto sobre sistemas NA y 5HT, pero se destaca:
H1: aumento de peso – sedación
M1: visión borrosa – sequedad bucal – retención urinaria – confusión – otros
alfa 1: hipotensión ortostática - mareos
(Imipramina y amitriptilina: Cat. D en embarazo. Clomipramina: Cat C

Presentan eficacia comprobada, pero limitados por sus R. Adversas. Su utilidad así como las nuevas moléculas, excede a cuadros depresivos; luego de valorar riesgo / beneficio y falta de respuesta a otros fármacos, se los utiliza en Desórden por Pánico (DP), Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC). Amitriptilina se utiliza como preventivo en cefalea y dolor crónico

INHIBIDORES SELECTIVOS EN SISTEMAS MONOAMINÉRGICOS:
SEROTONINA (5HT)
FLUOXETINA – SERTRALINA – PAROXETINA – FLUVOXAMINA – CITALOPRAM – ESCITALOPRAM – OTROS
Cada uno de los fármacos, presenta características individuales, en su farmaco dinamia, sus reacciones adversas y en la respuesta clínica (varía en cada paciente). La descripción de éstas características individuales, excede el propó sito del presente Capítulo.

SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRNS
VENLAFAXINA – DESVENLAFAXINA – DULOXETINA..

Los transportadores de NA (TNA), presentan gran afinidad por dopamina (DA) en corteza prefrontal, es por ello que éstos inhibidores combinados de TSER y TNA, también actúan en sistemas DA en cortex prefrontal.
Reacciones Adversas: se relacionan con la ubicación de los distintos subtipos de receptores: temblor – agitación – cambios de TA, taquicardia – disminuye el tono parasimpático Corresponde destacar que NO presentan reacciones
anti M1 – alfa1 – H1, lo que los diferencia delgrupo anterior.

NORADRENALINA Y DOPAMINA (IRND
BUPROPION: predomina en TDA extracelular (núcleo accumbens); varios meta bolitos activos. (cuando el TDA es ocupado rápido y por corto tiempo, se pro ducen acciones no deseadas, ej. la cocaína!. Alta incidencia de CONVUL SIONES”

NORADRENALINA (ISRN

Recordar que la inhibición del TNA, no sólo eleva NA en forma difusa en las pro yecciones NA, sino también DA a nivel de corteza prefrontal.
ATOMOXETINA: aprobada en USA sólo para el tratamiento del Trastorno de Déficit Atencional e Hiperactividad (TDAH


ANTAGONISTAS ALFA2 , como deshinibidores de 5HT y NA (DISN)
(mecanismo múltiple)

MIRTAZAPINA: antagonista alfa 2 presináptico
bloqueo de 5HT2A
bloqueo de 5HT2C (aumento de peso)
bloqueo de 5HT 3 (disminuye náuseas y vómitos)
bloqueo de H1.. (sedación)
un fármaco particular, no requiere transportadores..

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN / ANTAGONISTAS 5HT (IRAS)

TRAZODONA: inhibe la recaptación de 5HT
antagonista de 5HT2A
antagonista de 5HT2C
bloqueo alfa1 – antagonismo H1
Importante acción sedante

De los fármacos descriptos anteriomente, sólo imipramina, amitriptilina y paro xetina presentan Cat. D en embarazo, el resto Cat. C

Se aclara que pese a ser un complejo tema de manejo especializado, por la incidencia de la patología neuropsiquiátrica, es necesario que el médico, sea la especialidad a que se dedique, sepa reconocer síntomas y signos de compromiso que proviene de la utilización de éstos fármacos, sea por r. adversas, interacciones, toxicidad, sobredosis, etc., ya que la gran mayoría de los pacientes se encuentran bajo un planteo terapéutico con varios medicamentos

FARMACOCINÉTICA

Uno de lossistemas enzimáticos que resulta clave es CYP450 1A2, son sus tratos: imipramina – clomipramina, los desmetila pero no los inactiva, por lo que sus metabolitos permanecen activos. La CYP450 1A2 es inhibida por fluvoxa mina, por lo que interfiere si se utiliza con otros fármacos que la emplean. Otra importante es la CYP450 2D6: venlafaxina es su sustrato, cuyo metabolito activo es desvenlafaxina; algunos lo son (como paroxetina, duloxetina, atomoxetina), pero producen metabolitos inactivos. Otros son inhibidores de la enzima (como paroxetina, fluoxetina, duloxetina). Un inhibidor 2D6 puede interferir con codeína (que debe ser transformada en metabolito activo por 2D6 para poder actuar); además puede aumentar los niveles de algunos beta bloqueantes y sus conse cuencias. Otro sistema enzimático importante es CYP450 3A4: son sustratos: carbamazepina triazolam, alprazolam, estatinas (excepto pravastatina o fluvastatina), por ello se puede incrementar el riesgo de daño muscular y rabdomiólisis. Destaquemos que no todos son sustratos o inhibidores, algunos fármacos son inductores (ej. carbamazepina: tanto sustrato como inductor de 3A4 a largo plazo, por lo que al perder eficacia, se debe aumentar su dosis). Si el inductor se suprime (ej. el consumo de tabaco), el sustrato eleva los niveles plasmáticos. A nivel clínico y ante las características individuales de cada pa ciente, se debe evaluar cuál o cuáles interacciones son importantes a tener en cuenta en el momento de la prescripción.

OTROS MODULADORES

receptores estrogénicos nucleares
tiroides: receptores ligando nucleares
Litio: afecta 2s mensajeros en el espacio intracelular - inhibe a la adenilciclasa
estimulación vagal
estimulación magnética transcraneal