Historia de la Medicina SEMBLANZA BIOGRAFICA
DE CARLOS CHAGAS
La hacienda Bom Retiro donde nació Carlos Chagas el 9 de Julio de 1878
estaba situada a 20 kilómetros de la pequeña ciudad de Oliveira
en el occidente del Estado de Minas Gerais, en Brasil. La familia de Chagas era
propietaria de esta hacienda desde hacía tres generaciones y
pertenecía a una clase económicamente acomodada. Carlos Chagas
fue el primer hijo del
matrimonio y su padre murió quedando la madre al frente de la hacienda y
al cuidado de la familia de cuatro hijos. Desde pequeño, se crió
en medio de otros niños y en su infancia llevó una vida
tranquila, sin separaciones ni barreras sociales. Al contrario, siempre tuvo una solidaridad genuina con los pobres y
los menos afortunados. Sus estudios secundarios los
adelantó en el Colegio Sao Francisco de la ciudad de San Juan del Rey
ubicada también en Minas Gerais. En este Colegio terminó
su formación en sus primeros estudios donde comenzó a interesarse
por la Biología, bajo la influencia de uno de sus profesores, el padre
Joao Batista do Sacramento, un espíritu liberal quien lo inició
en la observación de la naturaleza y en la lectura de los
clasicos y de autores brasileños. Al finalizar sus estudios
secundarios, su madre quería que estudiara ingeniería y fue a
comenzar estos estudios en la Escuela de Ingeniería de Minas de Ouro
Preto, fundada bajo el patrocinio del Emperador Dom Pedro II, donde
permaneció unosmeses. Solamente después de
varias discusiones familiares, la madre aceptó que el joven Chagas
iniciara sus estudios de Medicina. En 1897 se
matriculó en la Facultad de Medicina de Río de Janeiro, dirigida por el
vizconde de Saboya. (1)
La enseñanza en la Facultad de Medicina seguía el modelo
anatómico impuesto por la influencia francesa y el examen del
paciente se basaba en la descripción completa de signos
patológicos según la semiología de Laennec y en una
exhaustiva anamnesis. En los últimos años del siglo XIX, la
medicina sufre la influencia de Louis Pasteur y de Robert Koch y de sus
trabajos experimentales que establecen la relación causa-efecto entre el
agente causal y la enfermedad. Por los mismos años surge en Alemania la
anatomía patológica que busca relacionar los síntomas con
las lesiones organicas y también los trabajos de Paul Ehrlich en
la síntesis química de compuestos terapéuticos. Estas innovaciones en la concepción y en la practica
médicas entran en Brasil e influyen decisivamente en la formación
científica de Chagas. Por entonces, la malaria y la fiebre
amarilla eran prevalentes en Brasil y, en particular, durante los meses de
verano, en Río de Janeiro, la capital. Ya se
conocía el hematozoario, agente causal de la malaria pero no el agente
causal de la fiebre amarilla. Este hecho hizo que
Chagas, entre otros, se interesara en su búsqueda y adoptara las
innovaciones de laboratorio disponibles en el momento. Claro que los
microscopios de la época no podían detectar alagente viral en las
heces ni en los vómitos de los enfermos de
fiebre amarilla. En el Hospital da Santa Casa, donde se
hacían las practicas clínicas, Chagas conoció a
Miguel Cuoto quien ejerció gran influencia en su formación
clínica y fue su maestro y amigo. Cuoto
introdujo a Chagas en la lectura de las obras sobre medicina experimental de
Claude Bernard y en el estudio detallado de los trabajos de Pasteur. El
doctor Francisco Fajardo, especialista en medicina tropical invitó
posteriormente a Chagas para ser su auxiliar de
laboratorio en los estudios que adelantaba sobre hematozoarios causantes de la
malaria. Esta experiencia sería de gran utilidad en la
preparación de su tesis de doctorado que fue realizada en el Instituto
de Manguinhos donde Chagas fue presentado a Oswaldo
Cruz por medio de una carta de Fajardo, en 1902. Chagas adelantó sus
estudios de medicina entre 1897 y 1903 y cursó desde las materias
basicas hasta las clínicas con gran provecho y en todos sus
examenes siempre obtuvo muy buenas calificaciones. Su aprendizaje de la
clínica al lado de los enfermos se vio complementada con sus
conocimientos y practicas de laboratorio lo que orientó su
raciocinio a la búsqueda de las causas de la enfermedad y a la
conexión de los síntomas clínicos con los agentes causales
y su modo de transmisión. Carlos Chagas se casó con Iris Lobo el
23 de Julio de 1904 en la ciudad de Juiz de Fora donde vivió por pocos
años hasta cuando el matrimonio se trasladó a vivir a Rio de
Janeiro, en la callePaissandú, en el barrio de Flamengo. (1) Oswaldo
Cruz aceptó a Chagas como candidato a Doctor y se convino que el tema de
su tesis sería sobre “Estudios hematológicos en el
Paludismo” que la adelantó entre 1902 y 1903 cuando la defendió
y fue calificada con honores. Este trabajo es un
ejemplo de conocimiento de la morfología de los hematozoarios causantes
de la
malaria, de su ciclo vital en el hombre y de la relación de éste
con la sintomatología clínica en los 45 pacientes que
estudió. La descripción de la relación entre el aumento de
la parasitemia circulante y los accesos febriles llama la atención por
la precisión de las observaciones y la claridad del lenguaje. En
1903, el Director nombra a Carlos Chagas como investigador del Instituto.
Sin embargo, para Chagas era muy importante el contacto diario con la
practica médica y consigue ser nombrado médico del
Hospital de Juruba, que se encargaba de los enfermos con afecciones
transmisibles y que hacía parte del sistema de la Dirección
General de Salud Pública de la ciudad. En estos años, el
Instituto de Manguinhos bajo la dirección de Oswaldo Cruz iniciaba una
fase de crecimiento y reunía a un distinguido grupo de investigadores
brasileños como Henrique Figuereido de Vasconcellos, Henrique Rocha
Lima, Antonio Cardoso Fontes, Alcides Godoy, Arthur Neiva, Carlos Chagas,
Henrique Aragao y Ezequiel Dias y extranjeros entre los que estaban Stanislaus
von Prowazek (protozoólogo), Gustav Giemsa (químico, inventor de
la coloración para preparacionesmicroscópicas), Max Hartman
(protozoólogo) y Hermann Dürek (patólogo). Era el ambiente
científico propicio para que un joven
médico como
Chagas interesado en la medicina experimental adelantara sus trabajos de
investigación en el laboratorio y en campo. En Marzo de 1905 Chagas es
encargado de controlar una epidemia de malaria en Itatinga, cerca del puerto de Santos y posteriormente en el valle de Xerem.
En ambas oportunidades pone en practica con éxito la
fumigación intradomiciliaria para evitar el contacto del hombre con el
mosquito vector. De nuevo Carlos Chagas fue comisionado por Oswaldo Cruz en
1907 para que viajara a Lassance en el Estado de Minas Gerais a investigar y controlar otra epidemia de malaria. En ese momento, Chagas no podía imaginar que iba a
realizar un trabajo que lo inmortalizaría. En efecto, al leer el informe
científico de sus hallazgos redactado magistralmente en un estilo claro y elegante, el lector percibe que
esta ante las observaciones y ante las deducciones precisas de un grande
de la Medicina (2). Chagas era en ese momento, a los 28 años, Asistente
de Investigación en el Instituto Soroterapico de Manguinhos
dirigido por Oswaldo Cruz desde 1902, donde estaba estudiando experimentalmente
en primates de la especie Callitrix penicilata, una nueva especie de
parasito flagelado al que inicialmente llamó Trypanosoma
minasense, aislado de un insecto reduvídeo proveniente del norte del
Estado de Minas Gerias (3). Cuando Chagas llegó a Lassance constató
que estos mismos insectos quele fueron mostrados por Cantarino Motta, jefe de
ingenieros de los trabajos de construcción del ferrocarril central de
Brasil, habitaban en las hendiduras de las paredes de barro de las
habitaciones de los campesinos a quienes picaban por las noches en la cara y
que por ello se conocían localmente como “barbeiros”. Por otra parte, se enteró de que en esa area era
frecuente una afección que aparecía en el hombre y que atacaba
principalmente a los niños. Consistía en un cuadro
sintomatico característico con episodios febriles, anemia severa,
esplenomegalia, edema palpebral y adenopatías ganglionares que en la
gran mayoría de los casos evolucionaba silenciosamente pero en una
cierta proporción progresaba hacia el desarrollo de lesiones
cardíacas severas. La descripción completa de este cuadro
clínico la hace el 14 de Abril de 1909 en una niña de dos
años, Berenice, de cuya sangre aisló ese día los mismos
tripanosomas que pudo inocular en animales de laboratorio en los que
posteriormente describió las diferentes fases del ciclo evolutivo del
parasito. La pregunta que surgió en la mente de Chagas apuntaba a
saber si el cuadro clínico observado estaría causado por el
tripanosoma encontrado en los insectos hematófagos conocidos como
“barbeiros”. La única manera de comprobarlo era por la
experimentación: habría que saber ante todo si el tripanosoma
podría infectar otros mamíferos distintos al hombre. Chagas
envió a Oswaldo Cruz algunos
“barbeiros” recolectados localmente pidiéndole que
inyectarael contenido de su tubo digestivo en monos criados en el laboratorio y
por tanto libres de infección. A las pocas semanas
recibió una comunicación de Cruz en la que le informaba que uno
de los monos inyectados en el experimento había enfermado. Chagas volvió rapidamente de Lassance al Instituto de
Manguinhos para estudiar la infección en el mono enfermo y
comprobó que en su sangre circulaban los mismos tripanosomas que
había visto en las muestras de sangre de los pacientes de Lassance.
Esta vez denominó al parasito Trypanosoma
cruzi, en homenaje a su maestro. Las alteraciones cardíacas, la
forma mas grave de las lesiones crónicas de esta enfermedad, ya
las había observado y las describe así: “En la
sintomatología verificada entonces, lo que mas hondo me impresionó
fue la frecuencia de las alteraciones del ritmo cardíaco en
extrasístoles en los habitantes de la región, especialmente en
aquellos de casas infestadas por el triatoma” El vínculo entre el
agente causal, el insecto transmisor y el cuadro clínico estaba
completo!! Chagas hizo su descubrimiento en ese orden:
primero el agente causal, luego el vector y luego los casos humanos. La
pequeña Berenice fue el primer paciente donde se describió y
comprobó experimentalmente la enfermedad que posteriormente se
llamaría “enfermedad de Chagas”.
Estos notables descubrimientos los hizo Chagas en veinte meses, viviendo en un vagón del
ferrocarril central de Brasil donde había instalado su vivienda y su
laboratorio de campo en Lassance. Si secompara con el tiempo tardado en confirmar
la etiología, la transmisión y la sintomatología de otras
enfermedades tropicales, el trabajo de Chagas es
sobresaliente. Por ejemplo, la descripción correcta del ciclo vital,
modo de transmisión y cuadro clínico de la esquistosomiasis
tardó mas de sesenta años en conocerse desde cuando
Theodore Bilharz describió los helmintos y sus huevos en 1852 hasta
cuando el proceso completo se identificó en 1915. Igualmente, Leishman y
Donovan describieron el parasito causante de la leishmaniosis en 1900
pero el vector fue identificado 26 años después y el mecanismo de
transmisión se conoció solamente en 1940. (4) A los 33
años, Carlos Chagas había completado sus descubrimientos y
había publicado sus trabajos científicos por lo que
entraría, con reconocimiento mundial, en la Historia de la Medicina. En
una secuencia que no tiene paralelo, Chagas descubre el agente
etiológico, el insecto transmisor y la enfermedad que lleva su nombre y
la comunica en su artículo publicado en 1909 en el primer número
de las Memorias del Instituto Oswaldo Cruz. En 1910, en la conferencia que
presentó en la Academia Nacional de Medicina del Brasil, Carlos Chagas
dijo: “Como veis, señores, el estudio de esta enfermedad presenta
de curioso el hecho de que hemos partido aquí del conocimiento previo
del germen, de haberlo estudiado minuciosamente en su biología, para,
mas tarde llegar, basado de alguna forma en esa misma biología, a
demostrar que es el factor etiológico de una
condiciónmórbida humana. En el esclarecimiento etiológico
de las otras especies mórbidas nada de similar encontramos; en todas ellas, después de profundamente estudiada la
enfermedad, en su sintomatología, en sus condiciones
epidemiológicas, se ha llegado a la verificación del agente
mórbido.” (5) Después de esta publicación y de las
que siguieron, los homenajes y los reconocimientos mundiales se suceden. Es
nombrado Director del Instituto de Manguinhos, Director del Departamento
Nacional de Salud Pública y elegido Académico de la Academia
Nacional de Medicina del Brasil en 1910 y de otras Academias de Medicina del
Continente entre ellas la de Colombia, donde fue elegido en votación
secreta y por unanimidad como Miembro Correspondiente, en la sesión del
27 de Septiembre de 1918. (6) En 1912 recibió el prestigioso premio
Schaudinn del Instituto de Enfermedades Tropicales de
Hamburgo, que se ofrecía cada cuatro para la contribución mundial
mas importante en protozoología. Chagas ganó el premio
frente a candidatos de gran peso científico y merecimientos como
Laveran, Leishman, Roux o Ehrlich. El debate sobre la existencia de la
enfermedad de Chagas comenzó cuando Rudolph Kraus, director del
Instituto de Bacteriología de Buenos Aires, presentó varios
trabajos en los que ponía en duda su existencia porque había
encontrado en algunas regiones de Argentina los triatominos infectados y no los
cuadros clínicos de la enfermedad.
Chagas estuvo presente en el Congreso de Medicina de Buenos Aires en 1916, hizo
supresentación en la Facultad de Medicina y contestó los
argumentos de Kraus diciendo simplemente que los médicos de estas zonas
no podrían identificar su cuadro clínico porque nunca lo
habían sospechado. Algunos años mas tarde este asunto de
controversia quedó saldado después de que los médicos
argentinos Salvador Mazza y Cecilio Romaña demostraron la existencia de
la enfermedad en extensas areas de las Provincias del norte de
Argentina. La epidemia de “gripe española” asoló el
puerto de Río de Janeiro
en septiembre de 1918. Chagas fue llamado para organizar los hospitales de
emergencia y los puestos de salud para lo cual llamó a la clase
médica de la ciudad y a los estudiantes de Medicina y de este manera mostró sus capacidades de administrador
de salud pública. Su labor fue reconocida en el Senado Federal quien le
hizo un homenaje público. (7) En 1917 muere
Oswaldo Cruz y Chagas es nombrado director del
Instituto de Manguinhos a los 38 años. El candidato para suceder a Cruz
era el director encargado, Henrique Figuereido de Vasconcellos quien se
resintió de manera permanente con Chagas. Chagas
obtuvo presupuestos adicionales para dotar al Instituto de modernos
laboratorios e instalaciones. Un proyecto
visionario fue la creación de un laboratorio industrial para la
producción de quinina a un precio accesible para su distribución
en todo Brasil. Este laboratorio fue el origen de la moderna Central de
Medicamentos de la Fundación Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), hoy una industria
pública de alta complejidadconocida como FARMANGUINHOS que produce una
amplia gama de vacunas y drogas a bajo costo como los antirretrovirales
genéricos para tratar gratuitamente los casos de SIDA en todo Brasil.
Los proyectos del
nuevo director para ampliar y dotar al Instituto de Manguinhos con nuevos
laboratorios lo mismo que los nombramientos en puestos de jerarquía que
Chagas hizo crearon un ambiente de intranquilidad que se iría
polarizando. Se fue formando un grupo desafecto a
Chagas que tuvo una gran actividad en su contra y fue responsable en la
posterior contestación de su descubrimiento que se dio esta vez en el
propio Brasil entre 1922 y 1924. Otra fuente de oposición fue el papel
que Chagas jugó en la salud pública brasileña cuando fue
nombrado director del Departamento de Salud
Pública creado en 1920. El doctor Afranio Peixoto un poderoso e
ilustrado personaje de la clase médica de Río de Janeiro
quería el cargo y se molestó porque no fue escogido. Los ataques
llegaron a su punto mas algido en el proceso que se
conoció como “el debate de la Academia” en 1922, cuando
Peixoto puso en tela de juicio con muy duras e injustas palabras el
descubrimiento de Chagas, diciendo que había dudas sobre la
conexión etiológica entre el parasito y el cuadro
clínico y que se había sobreestimado la frecuencia de la
enfermedad (8). Esta acusación gratuita no tenía ninguna base
experimental ni epidemiológica.
Por pedido de Chagas, la Academia nombró una Comisión encargada
de juzgar la verdad y el alcance de susinvestigaciones, en particular la
acusación de Figueredo de Vasconcellos de que el Trypanosoma cruzi
había sido descrito por Oswaldo Cruz y no por Chagas. Esta
comisión presentó su informe muy favorable a Chagas un año después de creada y luego de cuidadosas
visitas a las areas endémicas. Estas circunstancias de
cuestionamiento al trabajo de Carlos Chagas impidieron que el Comité del Premio Nobel de Fisiología y Medicina le otorgara
esta distinción cuando fue propuesto por Henrique da Gouvéa, a
pedido del
mismo Comité para el Premio de 1921. En 1929 se creó el
Comité de Higiene de la Sociedad de Naciones, origen de la futura
Organización Mundial de la Salud de Naciones Unidas creada en 1948.
Chagas fue elegido miembro de este Comité y
participó de sus reuniones anuales hasta 1933. En sus
viajes a Europa, Chagas visitaba los institutos médicos de los
diferentes países y pronunciaba conferencias sobre sus trabajos. En estos años, Chagas fue condecorado por los gobiernos de
Bélgica (Comendador de la Orden de la Corona), Francia (Caballero de la
legión de Honor), España (Caballero de la Orden de Alfonso XIII y
Comendador de la Orden de Isabel la Católica), Italia (Caballero de la
Orden de Italia) y Rumania (Caballero de la Orden de Rumania). (9) En
1926 Chagas fue nombrado por concurso Profesor de Medicina Tropical en la
Facultad de Medicina, cargo que ejerció hasta su muerte en 1934. Las
clases las dictaba en “el Pavilhao”, un
anfiteatro construido en el Hospital Sao Francisco, especializado en
enfermedadestransmisibles, donde hacía sus presentaciones con casos
clínicos y materiales de laboratorio de los enfermos. Chagas trabajó
en la docencia de la medicina tropical y en la dirección del
Instituto de Manguinhos hasta su muerte el 8 de Noviembre de 1934. El ejemplo
de su vida puede resumirse en su interés por traducir la ciencia en
resultados útiles para el ser humano concreto porque creía
firmemente que las enfermedades estaban determinadas tanto por condicionantes
biológicos como
sociales. Carlos Chagas fue un investigador de
laboratorio, un clínico de aguda observación y un administrador
de salud pública. Por ello merece nuestra serena
admiración. En la conferencia que dictó ante la Academia Nacional
de Medicina de Brasil en 1910 cuando informó su descubrimiento de
Lassance, dijo: “Se podra encontrar en la higiene pública
medios eficaces de atenuación del mal? Creemos que sí, si un tal problema, seguramente problema de Estado y de
humanidad, se convierte en preocupación de un estadista
científicamente bien orientado. En verdad, el hombre de Estado que haga
de la campaña contra ese mal un programa de
administración y que obtenga éxito, habra conquistado de
mis compatriotas, de las generaciones futuras de Minas, la mayor prenda de
reconocimiento.” (10)
Los notables adelantos en investigación sobre la Enfermedad de Chagas
deben acreditarse a los investigadores de América Latina que han profundizado en el conocimiento de los componentes
biológicos y sociales de esta enfermedad. Las publicacionesindexadas en
bases de datos internacionales evidencian el alto nivel de los trabajos
científicos de los investigadores del continente. Como
ejemplo, analicemos los datos bibliométricos de la base de datos de la
Biblioteca Nacional de Medicina de
Washington, DC (11).
En 56 años, entre 1949 y 2005 se han publicado en revistas indexadas 8
976 artículos científicos sobre esta enfermedad que se reparten,
según los temas, como aparece en el siguiente Cuadro:
Tema Trypanosoma cruzi Investigación basica Triatoma infestans
Investigación basica Rhodnius prolixus Investigación
basica Tratamiento Enfermedad de Chagas Total
Artículos 7 408 (83%) 665(7%) 617(7%) 286(3%)
Años de la publicación 1949 – 2005 1950 – 2004 1950
– 2004 1966 – 2005
8 976 (100%)
1949 – 2005
El 97% del total de artículos indexados ha versado sobre temas de
investigación basica sobre Tripanosoma cruzi y sobre dos de los
mas importantes de sus vectores, Triatoma infestans y Rhodnius prolixus.
Es muy contrastante esta proporción cuando se ve que solamente un 3% de los trabajos se refiere al tratamiento y no se
registran trabajos sobre control de la enfermedad. Sinembargo, los logros que
se han obtenido para interrumpir la transmisión del parasito
causante de la enfermedad, el Trypanosoma cruzi, por medio de la
eliminación del vector domiciliado, Triatoma infestans, mediante
programas de fumigación con insecticidas de efecto residual, se deben a
los compromisos políticos y financieros de los gobiernos de los
paísesendémicos, en particular de los países que
constituyen la Iniciativa del Cono Sur, es decir los Ministerios de Salud de
Brasil, Chile y Uruguay donde la transmisión se ha interrumpido. (12) El
8 de Julio de 2006 se celebró en el Ministerio de Salud de Brasil, en
Brasilia, el acto de declaración de la interrupción de la
transmisión vectorial de la Enfermedad de Chagas por Triatoma infestans
en toda el area endémica de Brasil, certificada por una
Comisión Internacional de Expertos convocada por la Organización
Panamericana de la Salud. Este es un triunfo de la
Salud Pública brasilera y continental, que honra al Ministerio de Salud
y a las instituciones de investigación biomédica del Brasil. (13)
8
El impacto epidemiológico de la interrupción de la
transmisión vectorial en estos tres países ha sido notable: la
incidencia anual de infecciones en el continente en 1980 era de 700 000 y se
redujeron a 41 200 en 2005, una disminución del 94%. En 1980
había 45 000 muertes por la Enfermedad de Chagas; en 2006 cayeron a 12
500, una reducción del 70%. (14) Por fortuna el deseo de Carlos Chagas expresado –como vimos- en 1910 se ha cumplido en su país y en
otros del
continente. Octubre 14 de 2009.
Referencias 1. Chagas Filho C (1993) Meu Pai, Casa de
Oswaldo Cruz, Fundaçao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro: 3-70
2. Chagas C (1909) Nova tripanozomiase humana. Estudos
sobre a morfolojía e o ciclo evolutivo de Schizotrypanum cruzi n.gen., n.sp., ajente etiolójico de nova entidade
morbida do homen. Memorias do InstitutoOswaldo Cruz, 1: 159-218 3. Brener Z
(1989) A DESCOBERTA: Homenagem aos 80 anos da descoberta da Doença de
Chagas. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 84: Suppl. II, November 1989: 1- 6
4. Coutinho M, Freire O and Dias JCP, (1999), The Nobel enigma:
Chagas´nominations for the Nobel Prize, Memorias do Instituto Oswaldo
Cruz, 94: Suppl. I, 127-129 5. Chagas C, (1910), Nova
entidade morbida do homem, Brazil Medico, Anno XXIV, Num.45, 1 de Dezembro de
1910 : 443-447 6. Academia Nacional de Medicina de Colombia, Libro
de Actas 1914-1918, pagina 156 (manuscrita), Archivos de la Academia,
Bogota 7. Chagas Filho C (1993) Meu Pai, Casa de Oswaldo Cruz,
Fundaçao Oswaldo Cruz, Rio de
Janeiro: 153 8. Coutinho M, Freire O and Dias JCP,
(1999), The Nobel enigma: Chagas´nominations for the Nobel Prize,
Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 94: Suppl. I, 127-129 9.
Chagas Filho C (1993) Meu Pai, Casa de Oswaldo Cruz, Fundaçao Oswaldo
Cruz, Rio de
Janeiro: 126-127 10. Chagas C, (1910), Nova entidade
morbida do homem, Brazil Medico, Anno XXIV, Num.45, 1 de Dezembro de 1910 :
443-447 11. www.nih.nlm.gov, 2005. 12. Moncayo A and Silveira AC (2009) Current
epidemiological trends of Chagas disease in Latin America,
Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 100th Anniversary, Discovery of Chagas
Disease, Vol. 104: (Suppl. I) 17-30
13. www.ops-oms.org/Spanish/DD/PIN/0606.16.htm ,
21.6.06 14. World Health Organization/TDR (2006), Report of the Scientific
Working Group on Chagas disease, Buenos Aires 2005, Geneva, p.7
