Farmacología Aplicada de la Osteoporosis y Metabolismo Fosfocálcico

La osteoporosis es una enfermedad que se caracteriza por un disturbio entre los procesos de for mación y resorción ósea (la densidad ósea mineral: BMD, se regula por un equilibrio entre la acti vación de osteoblastos y osteoclastos a nivel del área trabecular). Todo ello conduce a la desmi neralización y disminución de la masa ósea total, tanto de la zona trabecular como cortical, pertur bando la microarquitectura, aumento de la fragilidad ósea y mayor riesgo de fracturas. Afecta a una de cada 5 mujeres mayores de 40 años, 4 de cada 10 de más de 75 años, y en el hombre 1 de cada 12, mayores de 50 años presenta osteoporosis ( la OMS establece que una mujer con una densidad mineral ósea de 2.5 de desviación standard por debajo de la masa ósea, para un promedio de mujeres sanas de 20 años de edad, evaluadas con densitometría, radioab sorciometría de doble energía (DEXA) o tomografía computarizada cuantitativa (TCC), es impor tante en el diagnóstico)

Principales Causas:
1- menopausia 2- deficiencia de Calcio y vitamina D (especialmente en adolescentes yjóvenes) 3- utilización prolongada de corticoesteroides 4- se debe destacar la bulimia/anorexia 5- enfermedades sistémicas (tiroideas, paratiroideas, insuficiencia renal crónica, neoplasias..) 6- tabaquismo, consumo de alcohol y cafeína, constituyen causas predisponentes
FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA OSEA
células: osteoblastos matriz ósea: colágeno tipo I osteocitos proteoglicanos osteoclastos glucoproteínas..

remodelado
proceso contínuo de mecanismos de formación y reabsorción..
El hueso es reabsorbido por las células osteoclásticas y luego, a través de la acción de los osteo blastos, se forma nuevo hueso. La actividad de los osteoclastos se encuentra regulada por distintas señales moleculares, de las cuales, el sistema: osteoprotegina (OPG) – factor nuclear kappa beta ligando (RANKL) - factor nuclear receptor kappa beta (RANK), constituye uno de los más importantes. RANKL, al interactuar con el receptor RANK, induce al proceso de diferenciación osteoclásti ca; este mecanismo, a su vez, interactúa con diversos marcadores moleculares (interleuquinas IL 4 – 10 – 13 – 17..otros).Se ha observado una relación entre la isoforma B de la proteinquinasa (PK) cerebral y osteoporo sis (in vitro), que con el bloqueo de Ciclocreatina, se suprimiría la reabsorción ósea por los osteo clastos (en estudio)
Tratamiento:
a) prevención (..ingesta adecuada de calcio y vit. D, corregir factores predisponentes o comórbidos..realizar actividad física en forma regular..)
b) Utilización de Calcio y Vitamina D (necesarios en la osteogénesis) Calciterapia: ejerce múltiples funciones, su requerimiento diario en embarazo y lactancia es de 1200 a 1500mg, en menopausia 1200mg. USOS: osteoporosis , hipocalcemia primaria o se cundaria en hipoparatiroidismo – insuficiencia renal crónica (captador de fósforo) CONTRAINDICACIONES: hipercalcemia – hipercalciuria – litiasis renal cálcica – sarcoido sis Embarazo: Cat. C . Tener precaución en el caso de un síndrome de malaabsorción, cuadro de diarrea, litiasis renal, deshidratación..Las reacciones adversas son escasas a nivel digestivo. INTERACCIONES: con alcohol – cafeína – tabaco - dieta rica en fibras – diuréticos tiazídicos. La presentación se expresa en equivalentes a mg. de calcio elemental : 500mg corresponde a 1250mg de carbonato y a 2375mg de citrato de calcio Vitamina D: asociada a la hormona paratiroidea, participa en la absorción y utilización de Calcio y fosfato. formas de vitamina D

colecarciferol (D3) ergocalciferol (D2) (se sintetiza en piel) (se sintetiza en plantas)transformación hepática

riñón (metabolitos activos: calcitriol y calcidiol)

USOS: hipocalcemia crónica – hipofosfatemia – osteodistrofia por insuficiencia renal cróni ca – hipoparatiroidismo – osteoporosis – raquitismo Embarazo: Cat. A CONTRAINDICACIONES: hipercalcemia – hipervitaminosis D – osteodistrofia renal con hi perfosfatemia REACCIONES ADVERSAS: hipercalcemia (cefaleas, trastornos digestivos , fatiga..) – hiperten sión – mialgias – alteraciones de la conciencia – arritmias - calcificaciones vasculares y renal. No administrar con antiácidos con aluminio y Mg., fenobarbital y fenitoína indu cen la metabolización
Rp/ calcitriol (metab. D3): en ayunas o con alimentos 0.25mcg/día o cada 48hs. (no re quiere hidroxilación hepática ni renal)
colecalciferol (D3): vía oral, en profilaxis de carencia: 800 a 2000 UI/día (requie re la acción de la paratohormona)
ergocalciferol (D2): gotas..carencia de D en el adulto: 50000UI/semana por 8 se manas, luego 1000UI/día (requiere de la acción de la paratohormona)
alfacalcidol : metabolito activo de vit. D..Osteoporosis: 0.5mcg./día (no requiere de la acción del riñón ni de la paratohormona)

ANTIRRESORTIVOS explicar bien el mec accion
Calcitonina Raloxifeno Ranelato de estroncio
receptores específicos en modulador selectivo de recep sobre la resorción ósea:
osteoclastos: inhibe resor toresestrogénicos (SERM)= a- disminuye la diferen
ción ósea a nivel trabecu resorción ósea y el colesterol ciación y actividad de os
lar y cortical,y a través de USOS: osteopenia postmeno teoclastos y b- aumenta la
PRGC: sérico de B endor páusica + Ca y vit. D - dismi formación ósea al estimu
finas (analgesia). USOS: nución del riesgo de cáncer lar la replicación de los
osteoporosis- Paget- mtts. de mama osteoblastos. Su biodispo
óseas-hipercalcemia.. embarazo: cat. X nibilidad es del 25% (no
embarazo: Cat. C CI: procesos tromboembólicos con alimentos)
CI.: tetania hipoparatiroi RA: accidente tromboembólico CI: insuficiencia renal se
dea.. Precaución: con an trombosis venosa - tufaradas vera.
ticuerpos específicos. en el rostro-calambres-cuadro RA: tromboembolismo
RA: digestivas - rash cutá depresivo..Precaución: interfie venoso-digestivas-dérmi
neo Dosis: (osteoporosis: re con warfarina y fármacos li cas..
s/c: 50 – 100UI que es PRGC? gados a p.p. Dosis: oral 60mg Dosis: oral: 2gr./día

BIFOSFONATOS
(análogos de pirofosfato)

En líneas generales, son fármacos que interfieren en los procesos bioquímicos osteoclásti cos e impiden la fijación celular a la superficie ósea de resorción, por lo que aumentan la densidad mineral ósea y disminuyen la incidencia de fracturas. Presentan una baja biodispo nibilidad , lo que se acentúa si se utiliza con alimentos
Contraindicaciones: insuficiencia renal severa – hipocalcemia – incapacidad de per manecer erguidopor 30 minutos – patología digestiva aguda (estas por vía oral)
USOS: OSTEOPOROSIS EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS Y EN HOMBRES – OSTEOPOROSIS INDU CIDA POR CORTICOSTEROIDES (tratamiento a largo plazo) – OSTEOLISIS NEOPLÁSICA EN AMBOS SEXOS – HIPERCALCEMIA TUMORAL – MIELOMA MÚLTIPLE – ENFERMEDAD DE PA GET..
Reacciones adversas: Gastrointestinales – rash – artralgias – hipoparatiroidismo transitorio (las más frecuentes)
Interacciones: terapia de reemplazo hormonal – AINES y corticoesteroides aumentan los e fectos adversos – disminuyen su absorción: Ca, Fe, Mg

Alendronato: semanal, 5mg/día (preventivo) – 10mg/día (terapéutico)
Risedronato: semanal: 35mg – mensual: 150mg.
Ibandronato: mensual: 150mg con 250ml de agua (siempre en ayunas)
Pamidronato: 200 a 400mg por 15 días cada 3 meses, con 1gr de Ca2 (noche)
Zoledronato: Infusión IV: 5mg. en 50 – 100ml de suero fisiológico o dextrosa al 5% en
15 a 30m..se asocia con Ca: 1200mg./día y vit. D 800UI/día

TERAPIA ESTROGÉNICA inhiben la resorción ósea, evitando la diferenciación y activación os teoclástica; en el estudio WHI (estrógeno/progesterona) resultó eficaz, sin embargo se observó un 26% de aumento de cáncer de mama, mayor incidencia de eventos cardio y neurovasculares.

ACTIVADOR DE LA OSTEOGÉNESIS:

Teriparatida: fracción activa de la hormona paratiroidea humana, mejora y acelera el pro ceso de reparación ósea por: efectos sobre las células madre mesenquimales, angiogéne sis, condrogénesis, formación y remodelación ósea (Dhillon RS, et all, J Mater Res. 2011 Jun 1)
Contraindicaciones: radioterapia ósea previa – hiperparatiroidismo – Enf. de Paget..
Reacciones adversas: hipotensión ortostática – mareos – cefaleas – náuseas – mialgias – hipercalcemia – hipercalciuria.
DOSIS: s/c (abdomen o muslo): 20ug/día por 18 meses

AGENTES BIOLÓGICOS:

aprobados en Usa y Europa: Golimumab y certolizumab“Anti Cancer Actions of Denosumab”: Denosumab actúa por ligarse e inhibir a RANKL; se evaluó la eficacia en prevenir eventos óseos en metástasis tumorales..(Igbal J. et al., Curr Os teoporos Rep 2011, Aug. 27)

“Denosumab, anticuerpo monoclonal” : que inhibe la formación, función y sobrevida de los osteoclastos, actuando sobre el equilibrio de RANKL/ RANK, disminuye la resorción ósea y aumenta la densidad mineral ósea (Bogado C., et al, Drugs Today (Barc) 2011 Aug; 47-8)

“IL-20 y osteoclastogénesis”: IL-20 media el proceso de osteoclastogénesis por “up regula tion” de la expresión de RANK en células precursoras de osteoclastos y RANKL en osteoblas tos. El Ant-IL-20, anticuerpo monoclonal, inhibe la diferenciación osteoclástica y disminuye la perdida ósea..(HSUYH, et al, J.Exp Med. 2011 Aug 29; 208-9)

“Receptores cannabinoides: objetivos terapéuticos en osteoporosis” : El sistema nervioso juega un rol importante en la regulación del metabolismo óseo. Se ha demostrado que los endocannabinoides y sus receptores, se involucran en la patogénesis de la osteoporosis: CB1, CB2 y un tercer receptor GPR 55: la inactivación farmacológica de los mismos, dismi nuiría la resorción ósea..(IDRIS et al., Bone Research Group, University of Edinburgh UK, Curr Neu ropharmacol. 2010 Sept; 8-3)

“Denosumab y Farmacoeconomía” El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (The NICE), concluye que debe recomendarse el uso de Denosumab, sólo en mujeres postmeno páusicas con aumento del riesgo de fracturas sin respuesta a bifosfonatos, intolerancia o contraindicaciones..(Scotland G, et al, Pharmacoeconomics 2011 Aug 20)

FARMACOLOGIA APLICADA
TIROIDES
HORMONAS TIROIDEAS
Derivan de la combinación entre YODO y TIROSINA de la Tiroglobulina, secretada por las células tiroideas hacia la luz folicular
T4 (TIROXINA: prehormona):taquicardia, desarrollo del SNC.
T3 (TRIYODOTIRONINA: activa): ↑mtb. Basal, ↑ consumo O2, ↓ colesterol

Síntesis:
1. Captación de Yodo: las células tiroideas transportan activamente el Yodo al interior, intercambiándolo con Sodio (este transportador es (-) por el perclorato, tiocianato y exceso de yodo).
2. Oxidación del yodo: por acción de las peroxidasas utilizando H2O2 (de NADH y NADPH oxidasas).
3. Yodación y acoplamiento: el yodo se une a los restos de tirosina formando MIT y DIT. Ambos combinados por las peroxidasas anteriores forman T3 y 2 DIT, T4.
4. Liberación: la Tiroglobulina ingresa a la célula por endocitosis y es degradada por proteasas lisosomales. % 90 de la hormona liberada es T4 (100 ug/d) y de esta un % 80 es deyodada en los tejidos periféricos (hígado y riñón) originando T3 (40 ug/d).

REGULACION:
TRH (núcleo paraventricular Hipotalamico): ↑ TSH y PRL desde adenohipofisis. (además tiene efectos sobre la conducta, S.N.A, termorregulación, función cardiovascular, Ps arterial)
(-) h. tiroideas, somatostatina, dopamina, glucocorticoides
TSH: ↑ ns, tamaño y actividad celular tiroidea
↑ captación de Yodo
↑ síntesis y liberación de hormonas
(-) h. tiroideas , somatostatina

Farmacocinética:
Vía oral (mejor absorción en ayunas)
Unión a TBG, TBPA y albúmina.
T3: ↓ afinidad, mtb rápido, acción fugaz
(+)↑ proteínas, E2, embarazo, ACO, opioides: ↓ eliminación (-) ↓ proteínas, cirrosis, nefrosis, malnutrición, GCC, AINES, furosemida, anticonvulsivos, heparina, cumarinas: ↑
Libre en plasma: T4 %0.03 y T3 %0.3
Semivida plasmática: T4 7 días y T3 2 días.
Mtb: - deshalogenacíon (% 40 de T4 > rT3 inverso: inactivo) - conjugación hepática con glucuronato (T4), sulfato (T3)
Excreción: Una parte de los productos son eliminados por la bilis, se hidroliza y se absorbecomo hormona activa en el intestino (circulación enterohepática).
El % 30 se elimina por las heces.

Acción y mecanismo:
Unión a receptores nucleares. El complejo H-R se une a ADN regulador de genes específicos, modificando la síntesis de proteínas específicas.
1) Crecimiento y desarrollo: Está relacionado con el control de síntesis de proteínas (ADN) STH y Mielina
En el SNC tiene efectos importantes en la maduración a través de la mielinización de los nervios que depende de la síntesis de mielina que es estimulada por la T3.
El desarrollo del SNC post-natal ocurre en los dos primeros años de vida, ante la deficiencia de T3 y T4 el reemplazo hormonal iniciado inmediatamente después del nacimiento evita o disminuye el cretinismo o retardo mental.
Maduración y el mantenimiento de la función de todos los tejidos orgánicos.
Crecimiento corporal, aumento lineal de los huesos largos y del esqueleto, aparición y desarrollo de los dientes.
Estimulan los efectos de la hormona de somatotrofina y la somotomedina.

2) Metabólicas y Calorígenas:
Incrementan el metabolismo basal, la actividad enzimática y el consumo de O2 en corazón, riñones, hígado y músculo estriado.
Termorregulación: producción de ATP por la estimulación de la Na/K ATPasa intracelular, produce calor .El frío aumenta la secreción de hormonas tiroideas.
3) Efectos Adrenérgicos:
↑ ns de receptores de catecolaminas y amplifica la respuesta post receptor.(produce UP regulation de R beta1)
Regula la respuesta de centros respiratorios a la hipoxia e hipercapnia.
Motilidad y secreción digestiva.
4) Cardiovascular:
Estimulación cardíaca con incremento del consumo energético.
Inotropico + ( por aumento de la cadena pesada de la miosina y por aumentar la actividad de la ATPasa Ca dependiente ) y cronotropico (+)Por el UP regulation de los receptores , aumentando la sensibilidad a las catecolaminas.
Vasodilatación.
5)Hematopoyético: aumentan la eritropoyetina
6) Otros:
Regulación de la función sexual.
↑ lipólisis, ↓ colesterolemia (transformación en ac. biliares y aumenta el número de receptores de LDL).
↑ absorción de carbohidratos y la síntesis de glucogeno.
Alteran la curva de tolerancia a la glucosa.
En exceso (+) la glucogenolisis y gluconeogenesis aumentan la absorcion i intestinal de la glucosa = hiperglucemia.



Hipotiroidismo: síndrome caracterizado por deficiencia en la secreción:
- Primario: por enfermedad intrínseca de la tiroides.
- Secundario: por la ausencia de estimulación de la TSH desde la hipófisis.
- Terciario: disfunción hipotalámica (infrecuente)
Efectos:
- Disminución de la velocidad del metabolismo que afecta múltiples sistemas y órganos.
- Alteración del crecimiento y osificación.
- Intolerancia al frío, ganancia de peso.
- Somnolencia --> coma.
- Bradicardia / insuficiencia cardíaca . Hipoxia e hipercapnia.
- Anemia
- Hiperprolactinemia; anovulación.
- Degeneración y atrofia de la glándula tiroides (mixedema)

Cretinismo: ausencia congénita por agenesia glandular, tiroides ectópicas no funcionantes o deficiencia de yodo durante el embarazo.
Bocio Simple (endémico): deficiencia en el aporte dietario de yodo. Se corrige con el agregado de yodo en la sal.
Nodular (no toxico): frecuentemente causa de hipertiroidismo.
Tiroiditis de Hashimoto.
Carcinoma de tiroides.




Farmacos:
Levotiroxina Sodica: (+) potencia constante y prolongada. - Dosis: 50-100 mg/día (vo); ↑ 25-50 mg al mes hasta eutiroidismo. 100-200 en mantenimiento (según TSH) -↓ en ancianos y cardiopatas.
Liotiroxina Sodica: sal de T3 conacción rápida (coma mixedematoso) - 10-20 mg / 8-12 hs
Liotrix: mezcla de T3 y T4 (sin ventajas)

RAM: Hipertiroidismo
*Aparato cardiovascular: Taquicardia, Palpitaciones, Arritmias
*Sistema nervioso: Insomnio, Estimulación psíquica, Nerviosismo, Irritación, Temblores
*Efectos metabólicos: ↑ metabolismo basal, ↓ peso, producción de calor, hiperglucemia, Sudoración, Resistencia al frío
*Otros efectos: Trastornos menstruales, Moderada osteoporosis
*Nauseas y vómitos

Interacciones:
Potencian la toxicidad de los digitalicos
Aumentan los efectos de los anticoagulantes
Andrógenos, salicilatos, GCC, y difenilhidantoina: pueden interferir con el transporte plasmático o metabolismo de las H.Tiroideas.




Hipertiroidismo:

Signos y síntomas que aparecen como consecuencia de un aumento de los valores sanguíneos de tiroxina y tryodotironina libres.
Causas
%95 Autoinmune: anticuerpos antireceptores de TSH (Graves-Basedow).
Adenomas o hiperplasias (bocio multinodular tóxico) productores de hormonas.
Destrucción glandular con vaciamiento de la hormona almacenada (tiroiditis)
Tumores hipofisiarios productores de TSH.
Aporte exógeno.
Consecuencias del hipertiroidismo
Consumo de oxígeno y generación de calor: sudoración, intolerancia al calor
Activación del SNC: irritabilidad, insomnio.
Efecto cardiovascular: taquicardia, arritmias
Efecto simpático: hiperadrenergia
Efecto músculo-esquelético: aumento del catabolismo óseo / aumento de los reflejos osteotendíneos.
Efectos endocrinos: anovulación

Antitiroideos:
(-) la biosíntesis. Según al sitio donde actúan:

Derivados de la tiourea (Tionamidas): Metimazol (el mas usado) M
Tiouracilo T y Propiltiouracilo (PTU)Carbimazol C (mtb activo)
*Yoduros y Compuestos Iodados: Solución de Lugol
*Yodo Radioactivo: Yodo 131
perclorato
*Inhibidores Aniónicos pertecnato
difluofosfato
carbonato de litio

Tionamidas:
↓ síntesis de las HT: (-) la peroxidasa, (-) la oxidación del yoduro, bloquean el acoplamiento de DIT y MIT.
propiltiouracilo además (-)inhibe la desyodacion periférica de T4 a T3.
Farmacocinética: absorción por (vo) y ↑ acumulación en T.
Vida media: PTU 75 min. - M 4-6 hs.
Metabolismo: parcial (sulfoxidacion tiroidea y hepática)
Eliminación: renal, leche materna (M y C).

Indicaciones: Hipertiroidismo (Graves, bocio nodular toxico)
- Tratamiento definitivo.
- Con yodo radioactivo para acelerar la recuperación.
Propiltiouracilo se usa en las embarazadas tienen menor pasaje
A la placenta
suspende metimazol - Crisis tirotoxicas
Pueden asociarse con bloqueantes B-adrenérgicos.
Dosis: PTU (150 mg/2 dosis día) - M y C (30 mg/día). Alcanzado el eutiroidismo ↓ dosis.
RAM: Agranulocitosis, ,PRURITO la causa mas común por la que se suspende el metimazol .leucopenia, Erupción maculopapular, Fiebre, alt. Gastrointestinales, Alopecias, Artralgias
Uso Prolongado: Bocio (↑ TSH) – Hipotiroidismo.

Yoduros: solución de lugol: 5% de yodo + 10% de yoduro potásico yoduro de potasio
yoduro sodico (iv)

↓ de yoduros, influyen en el metabolismo del Yodo en la tiroides, actúan pues son censados por hipotalamo y se reduce la liberación de TRH y TSH, respecto al yodo:
1) limita su transporte 4) (-) liberación de HT2) (-) la captación 5) (-) proliferación de tirositos 3) (-) la biosíntesis hormonal 6) (-) vascularizacion
Farmacocinética: absorción por (vo)
Dosis: 50-150 mg/día en gotas (como máximo 2 semanas)
Indicaciones: Hipertiroidismo
- Pre-quirúrgica.
- Crisis tirotoxicas.
Asociado a antitiroideos y B-adrenérgicos.
RAM: Hipersensibilidad tcuidado con los alérgicos al IODOt (angioedema, hemorragias cutáneas, enfermedad del suero, púrpura trombotica trombocitopenica, periarteritis nudosa)
- Crónico (YODISMO): gusto metálico, ardor bucal y en garganta, coriza, cefalea, agrandamiento glandular, lesiones cutáneas.

Yodo Radioactivo (tiroidectomia quimica):
I 131: emite rayos gama y partículas beta.
Unión con T4 y T3 → deposito en los folículos: destrucción del parénquima.
Farmacocinética: Solución de INa (vo)
Vida media: 8 días
Dosis: 80-150 uCi por gr. de tiroides.
Indicaciones: Hipertiroidismo (en edad avanzada y cardiópatas)
- Graves persistente o recurrente: tras la tiroidectomía parcial
o la (-) de respuesta a antitiroideos.
- Bocio nodular tóxico.
- Ca. Tiroideo metastático.

RAM: Radiación (contraindicado en niños, embarazadas y jóvenes)

Otros:
Bloqueantes B-adrenérgicos (propanolol 40-80 mg cada 6-8 hs): alivio sintomático de la hiperactividad simpática.
Diltiazem (antagonista Ca+ en dosis de 60 mg cada 6 hs)
Dexametasona (2 mg cada 6 hs): alivio de la crisis tiroidea: inhiben la secreción hormonal y la conversión de T4 en T3.
Derivados yodados (amiodarona y contrastes yodados): tener en cuenta comoefecto adverso, sobre todo de amiodarona igual.
Carbonato de Litio (600-900 mg/día): inhiben la secreción.
GUIA DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

La ansiedad es una expresión individual de desagrado, de aflicción que, al igual que el temor, la tristeza o la alegría, presenta un rol particular en la supervivencia. Bajo determinadas circunstancias, desencadenantes o agravantes, una predisposición individual, configura un cuadro patológico. Los Trastornos de la Ansiedad, en sus diver sas formas clínicas, se presentan en alrededor de un 20.5% de la población general.
Subtipos de los Trastornos de Ansiedad
Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) – Desórden por Pánico (DP) - Ansiedad Social – Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) – Estrés Postraumático (TEPT)
( procesos que suelen asociarse entre sí, por ello no resulta simple el diagnóstico.)
Se debe destacar que además, se presentan mecanismos comórbidos con otros cuadros clínicos, como Depresión, en donde se comparte sintomatología como: fatiga, trastornos del sueño y de concentración..; de igual manera, se asocian procesos como Desórden Bipolar, Abuso de Sustancias, dolor crónico, etc..
Lo que se describe en este capítulo se refiere a conceptos generales, enfocados en particular a la utilización de benzodiazepinas, grupo importante de fármacos con que se dispone en la terapéutica de éstos síndromes, aunque existe una amplia gama de medicamentos con probada eficacia tanto en ansiedad como en los distintos procesos interrelacionados.(ej. inhibidores de la recaptación de 5HT y de NA.). Las opciones terapéuticas son de tipo individual para cada paciente, teniendo en cuenta la complejidad de los procesos descriptos.
La fisiopatología de estos trastornos, involucra determinados circuitos y subcircuitos como:
amígdala - tálamo - hipotálamo - hipocampo - corteza orbitoprefrontal – circuito cortico estriado tálamo corteza – eje hipotálamo hipofisario - locuscoeruleus..
Los factores de estrés y los genéticos son importantes en la fisiopatología..
Luego de un correcto diagnóstico, se establece un plan individual para cada paciente, de tipo multidisciplinario:
* Psicoterapia (por ejemplo de tipo cognitivo conductual)
* Técnicas de relajación
* Actividad física programada
* Selección de fármacos

BENZODIAZEPINAS (BZD)

Producen un cambio alostérico en el complejo GABAa ionóforo de Cloro, sensibles a BZD
De vida media corta o intermedia: alprazolam (12-14hs.) – lorazepam (14hs.)..

De vida media prolongada: diazepam (50hs.) – bromazepam (8 a 32hs.) – clona zepam (20 a 40hs.) – clorazepato (72hs.) – clobazam (24hs.) – cloxazolam..

BZD utilizadas en insomnio:
De vida media corta (menos de 6hs.): midazolam (2hs.) - triazolam (2 a 5hs.) – quazepam (6hs.)

De vida media intermedia (6 a 24hs.): flunitrazepam (15hs.) – loprazolam (15hs.)

CINÉTICA: a- absorción en forma completa
b- unión a proteínas plasmáticas variable
c- volúmen de distribución (VD) alto
d- a mayor liposolubilidad mayor pasaje de la barrera hematoencefálica
cinética bicompartimental…

De acuerdo a su metabolismo y excreción, se observa fármacos con:
a – 3 pasos metabólicos
(2 de óxido reducción y 1 de conjugación con ácido glucurónico), ej. Diazepam
b – 2 pasos metabólicos
(1 de óxido reducción y 1 de conjugación), ej. Alprazolam
c – 1 paso metabólico
( de conjugación), ej. Lorazepam
d – otras reacciones
(procesos de nitroreducción – acetilación), ej. Clonazepam

INTERACCIONES: aumentan los niveles plasmáticos:
etanol – estrógenos – propranolol – fluoxetina – fenitoína..
disminuyen los niveles plasmáticos:antiácidos – alimentos – carbamazepina..

EFECTOS ADVERSOS: el riesgo aumenta con la edad y la dosis utilizada.
somnolencia diurna – astenia – trastorno del equilibrio
trastornos cognitivos – relajación muscular – efectos
paradojales - alteraciones del sueño - tolerancia - abu
so y dependencia (la suspensión brusca de agonistas,
provoca un aumento de la densidad de sitios alostéri
cos para benzodiazepinas: “up regulation”)
El Síndrome de abstinencia se caracteriza por: temblor. vómitos, convulsiones,
excitación psicomotora..

La vía parenteral rápida puede presentar: hipotensión, apnea y bradicardia.

En caso de sobredosis se puede administrar Flumazenil la ampolla contiene 0,5mg su
Vida media plasmática es de 1hs y su efecto puede llegar a durar 4 hs, teniendo
En cuenta que la vida media de las BZD es mayor se debe realizar por infusión
Continua hasta 6 ampollas en 24 hs.

CONTAINDICACIONES: Miastenia Gravis - hipersensibilidad- glaucoma agudo
apnea del sueño,Epoc. – embarazo Cat. D
,
PRECAUCIONES: insuficiencia hepática o renal, personas mayores a 65 años.

Como síntesis, el uso de benzodiacepinas abarca un amplio espectro de situacio
nes clínicas como:

trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, premedicación anestésica, abstinencia alcohólica, preeclampsia, epilepsia.. terapéutica complementaria en otros trastornos comórbidos..



EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO SE DEBE DESTACAR

1- Diagnóstico correcto, tanto del Trastorno de Ansiedad, como deuna posible co morbilidad (se reitera que resulta frecuente la asociación con otras patologías de índole psicoafectivoemocional)
2- Selección del fármaco adecuado en cada caso en particular
3- Inicio de tratamiento a bajas dosis e incremento relacionado a respuesta clínica y tolerancia del mismo
4- Elegir la forma de administración, en base a sus características cinéticas
5- Contemplar situaciones específicas (embarazo*, lactancia, psicogeriatría, enfer
medades sistémicas)
6- Tiempo de prescripción por control evolutivo de su cuadro clínico
7- El uso incorrecto y falta de control del paciente por su médico
8- El abuso y autoprescripción por parte del paciente
9- Informar acerca de asociaciones de riesgo, como alcohol, otros psicofármacos
y sustancias de abuso


*Si a una mamá embarazada se le administra BZD en el primer trimestre puede causarle al bebé labio leporino; paladar hendido, si se le administra en el momento del parto, el niño puede nacer hipotónico, hipotérmico y crisis de apnea.






GUIA DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

La ansiedad es una expresión individual de desagrado, de aflicción que, al igual que el temor, la tristeza o la alegría, presenta un rol particular en la supervivencia. Bajo determinadas circunstancias, desencadenantes o agravantes, una predisposición individual, configura un cuadro patológico. Los Trastornos de la Ansiedad, en sus diver sas formas clínicas, se presentan en alrededor de un 20.5% de la población general.
Subtipos de los Trastornos de Ansiedad
Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) – Desórden por Pánico (DP) - Ansiedad Social – Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) – Estrés Postraumático (TEPT)
( procesos que suelen asociarse entre sí, por ello no resulta simple el diagnóstico.)
Se debe destacar que además, se presentan mecanismos comórbidos con otros cuadros clínicos, como Depresión, en donde se comparte sintomatología como: fatiga, trastornos delsueño y de concentración..; de igual manera, se asocian procesos como Desórden Bipolar, Abuso de Sustancias, dolor crónico, etc..
Lo que se describe en este capítulo se refiere a conceptos generales, enfocados en particular a la utilización de benzodiazepinas, grupo importante de fármacos con que se dispone en la terapéutica de éstos síndromes, aunque existe una amplia gama de medicamentos con probada eficacia tanto en ansiedad como en los distintos procesos interrelacionados.(ej. inhibidores de la recaptación de 5HT y de NA.). Las opciones terapéuticas son de tipo individual para cada paciente, teniendo en cuenta la complejidad de los procesos descriptos.
La fisiopatología de estos trastornos, involucra determinados circuitos y subcircuitos como:
amígdala - tálamo - hipotálamo - hipocampo - corteza orbitoprefrontal – circuito cortico estriado tálamo corteza – eje hipotálamo hipofisario - locus coeruleus..
Los factores de estrés y los genéticos son importantes en la fisiopatología..
Luego de un correcto diagnóstico, se establece un plan individual para cada paciente, de tipo multidisciplinario:
* Psicoterapia (por ejemplo de tipo cognitivo conductual)
* Técnicas de relajación
* Actividad física programada
* Selección de fármacos

BENZODIAZEPINAS (BZD)

Producen un cambio alostérico en el complejo GABAa ionóforo de Cloro, sensibles a BZD
De vida media corta o intermedia: alprazolam (12-14hs.) – lorazepam (14hs.)..

De vida media prolongada: diazepam (50hs.) – bromazepam (8 a 32hs.) – clona zepam (20 a 40hs.) – clorazepato (72hs.) – clobazam (24hs.) – cloxazolam..

BZD utilizadas en insomnio:
De vida media corta (menos de 6hs.): midazolam (2hs.) - triazolam (2 a 5hs.) – quazepam (6hs.)

De vida media intermedia (6 a 24hs.): flunitrazepam (15hs.) – loprazolam (15hs.)

CINÉTICA: a- absorción en forma completa
b- unión a proteínasplasmáticas variable
c- volúmen de distribución (VD) alto
d- a mayor liposolubilidad mayor pasaje de la barrera hematoencefálica
cinética bicompartimental…

De acuerdo a su metabolismo y excreción, se observa fármacos con:
a – 3 pasos metabólicos
(2 de óxido reducción y 1 de conjugación con ácido glucurónico), ej. Diazepam
b – 2 pasos metabólicos
(1 de óxido reducción y 1 de conjugación), ej. Alprazolam
c – 1 paso metabólico
( de conjugación), ej. Lorazepam
d – otras reacciones
(procesos de nitroreducción – acetilación), ej. Clonazepam

INTERACCIONES: aumentan los niveles plasmáticos:
etanol – estrógenos – propranolol – fluoxetina – fenitoína..
disminuyen los niveles plasmáticos:
antiácidos – alimentos – carbamazepina..

EFECTOS ADVERSOS: el riesgo aumenta con la edad y la dosis utilizada.
somnolencia diurna – astenia – trastorno del equilibrio
trastornos cognitivos – relajación muscular – efectos
paradojales - alteraciones del sueño - tolerancia - abu
so y dependencia (la suspensión brusca de agonistas,
provoca un aumento de la densidad de sitios alostéri
cos para benzodiazepinas: “up regulation”)
El Síndrome de abstinencia se caracteriza por: temblor. vómitos, convulsiones,
excitación psicomotora..

La vía parenteral rápida puede presentar: hipotensión, apnea y bradicardia.

En caso de sobredosis se puede administrar Flumazenil laampolla contiene 0,5mg su
Vida media plasmática es de 1hs y su efecto puede llegar a durar 4 hs, teniendo
En cuenta que la vida media de las BZD es mayor se debe realizar por infusión
Continua hasta 6 ampollas en 24 hs.

CONTAINDICACIONES: Miastenia Gravis - hipersensibilidad- glaucoma agudo
apnea del sueño,Epoc. – embarazo Cat. D
,
PRECAUCIONES: insuficiencia hepática o renal, personas mayores a 65 años.

Como síntesis, el uso de benzodiacepinas abarca un amplio espectro de situacio
nes clínicas como:

trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, premedicación anestésica, abstinencia alcohólica, preeclampsia, epilepsia.. terapéutica complementaria en otros trastornos comórbidos..



EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO SE DEBE DESTACAR

1- Diagnóstico correcto, tanto del Trastorno de Ansiedad, como de una posible co morbilidad (se reitera que resulta frecuente la asociación con otras patologías de índole psicoafectivoemocional)
2- Selección del fármaco adecuado en cada caso en particular
3- Inicio de tratamiento a bajas dosis e incremento relacionado a respuesta clínica y tolerancia del mismo
4- Elegir la forma de administración, en base a sus características cinéticas
5- Contemplar situaciones específicas (embarazo*, lactancia, psicogeriatría, enfer
medades sistémicas)
6- Tiempo de prescripción por control evolutivo de su cuadro clínico
7- El uso incorrecto y falta de control del paciente por su médico
8- El abuso y autoprescripción por parte del paciente
9- Informar acerca de asociaciones de riesgo, como alcohol, otros psicofármacos
y sustancias de abuso


*Si a una mamá embarazada se le administra BZD en el primer trimestre puede causarle al bebé labio leporino; paladar hendido, si se le administra en el momento del parto, el niño puede nacer hipotónico, hipotérmico y crisis de apnea.