FARMACOLOGÍA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES



Among the remedies which it has pleased Almighty God to give to man to relieve his sufferings, none is so universal and so efficacious as opium.
Sydenham, 1680

Historia: En Mesopotamia (4000-3000 a.C.), los sumerios cultivaban amapolas para extraer opio. A esta flor se le daba el nombre sumerio de gil, que significaba alegría y felicidad.
Se sabe del empleo de extractos del opio desde hace unos 5,000 años, habiéndose utilizado sus propiedades analgésicas, antidiarréicas y su acción antitusígena.
De cada capsula de amapola pueden recogerse entre 10 a 100 mg de opio. El opio contiene mas de 20 alcaloides activos entre los que destacan la morfina (9-17% del total), la codeína (0 -4%), y la noscapina (2-9%), encontrandose en menores proporciones la papaverina y la tebaína.

En forma breve, el procedimiento para extraer morfina a partir de la amapola, es como sigue
Para que el opio pueda fumarse, que es la forma de administración clasica en los fumaderos de opio del siglo pasado, debe cocerse.
Generalmente se coloca en agua hirviendo, se pasa por un tamiz para separar las impurezas y se obtiene el opio líquido. Se calienta de nuevo hasta que el agua se evapora y así se obtiene el opio cocido, que es de color marrón, y que ya esta listo para fumar. Para extraer la morfina se disuelve el opio seco en agua hirviendo y se añade óxido calcico, hidróxido calcico o carbonato calcico para que precipiten los alcaloides no morfínicos. Se filtra el líquido mediante una tela y el preparado, que es una solución de morfina, se coloca de nuevo en aguacaliente a la que se añade cloruro amónico para que precipite la morfina. Se enfría y después se filtra y se deja secar. La morfina base contiene un 50-70% de morfina y ademas codeína. Después se transforma en clorhidrato de morfina colocando la morfina base en agua caliente, a la que se añade acido clorhídrico y después se filtra.
Entonces se amasa en paquetes similares a ladrillos que pesan 1.6 kilos. Se necesitan 13 kilos de opio y un día de trabajo para obtener cada pieza de clorhidrato de morfina.
Con la finalidad de contar con agentes mas seguros y eficaces, con menos efectos indeseables, los farmacólogos y los químicos han contribuido con el desarrollo de una nueva generación de analgésicos opioides con propiedades agonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas y antagonistas puros.
En 1806 se aisló por primera vez la morfina en forma de cristales (Friedrich Serturner).
En 1938 se sintetiza la meperidina por la industria alemana Hoechst, producto de la investigación de Schaumann y Eisleb. Con el desarrollo de la meperidina se dispone del primer analgésico opioide completamente sintético y se inician las investigaciones clínicas sobre el uso de este farmaco, en lugar de la morfina, como analgésico basico para anestesia intravenosa.
Los antagonistas de los receptores de los opioides, naloxona y naltrexona se introducen en el año de 1940 y el citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizado en 1961 en los laboratorios Janssen de Bélgica.
En el 2003, los principales productores de opio ilegal (casi un
90%) fueron Afganistan, Myanmar (Birmania) y Laos. Otros países productores conmenor volumen fueron Méjico, Colombia, Tailandia y Pakistan.
En este orden de ideas, la clasificación inicial de los analgésicos opioides a partir de su origen es así:
Alcaloides naturales del opio
Derivados del fenantreno:
Morfina
Codeína
Derivados de la benzilisoquinolina:
Papaverina
Tebaína
Derivados semisintéticos de los alcaloides del opio
Derivados de la morfina:
Oximorfona
Hidromorfona
Heroína (diacetilmorfina)
Derivados de la tebaína:
Buprenorfina
Oxicodona
Opioides sintéticos
Morfinanos:
Levorfanol
Nalbufina
Naloxona
Naltrexona
Fenilheptilaminas:
Metadona
Propoxifeno
Fenilpiperidinas:
Meperidina
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Remifentanil


Definiciones:
Opiaceo: Sustancia obtenida del opio
Opioide: Cualquier sustancia endógena o exógena que presenta afinidad por los receptores opioides.
Tolerancia: Aumento en las dosis para obtener el mismo efecto terapéutico.
Dependencia física: Estado de adaptación biológica del organismo a un farmaco que se manifiesta por la aparición de trastornos fisiológicos mas o menos intensos cuando se suspende bruscamente su administración.
Dependencia psíquica: Condición en la que una droga produce sentimientos de satisfacción y un impulso emocional que requiere su administración periódica o continua para producir placer o evitar malestar.
Adicción: Enfermedad neurobiológica producida por la exposición repetida a un farmaco adictivocaracterizada por la pérdida del control sobre el uso del mismo.

Estructura química: Los analgésicos opioides son compuestos con una estructura química tridimensional que suelen presentar dos isómeros ópticos y en general sólo el isómero levógiro muestra actividad analgésica. Existe una íntima relación entre la estructura química estereoespecífica y la actividad analgésica.
El opioide de referencia es la morfina, que muestra una estructura pentacíclica mas o menos rígida en forma de T, un nitrógeno terciario de naturaleza basica, un carbono cuaternario, un hidroxilo alcohólico en posición seis, un hidroxilo fenólico en posición tres, un grupo cetónico, un anillo aromatico y una estructura fenilpiperidínica.

Propiedades fisioquímicas: Son las características que determinan la capacidad de los farmacos para atravesar en forma pasiva las membranas biológicas. Las 2 características basicas son la lipofilicidad y el grado de ionización a pH fisiológico.
El coeficiente de partición aceite/agua (O/W), es la medida de la lipofilicidad. A mayor O/W, mayor lipofilicidad; estudios con membranas meníngeas de cadaveres humanos muestran la mayor permeabilidad con O/W de aproximadamente 130, lipofilicidad (sufentanyl) o hidrofilicidad (morfina) excesiva disminuyen la permeabilidad del farmaco para atravesar membranas.
El pK controla el punto de ionización a pH fisiológico. Cabe anotar que el porcentaje no ionizado es el que tiene mayor permeabilidad para cruzar las membranas.



|Opioide |Peso molecular |pK |% I |O/W ||Morfina |285 |7.9 |76 |1.4 |
|Metadona |309 |9.3 |99 |116 |
|Fentanyl |336 |8.4 |91 |813 |
|Sufentanyl |386 |8.0 |80 |1778 |


Farmacocinética: En términos muy simplistas es lo que “él organismo hace sobre el farmaco”. Cuando hablamos de farmacocinética, nos referimos al transcurso de la concentración, es decir, variaciones de las concentraciones plasmaticas en función del tiempo, en el lugar del efecto. El curso temporal de la concentración depende de la absorción de la sustancia, la distribución en el organismo, el metabolismo y la eliminación. La absorción y la distribución determinan la presencia del farmaco (invasión o flooding) en el lugar del efecto. El abandono del farmaco del lugar de acción (evasión) esta practicamente determinado por el metabolismo y la eliminación. Liberación: Esta depende de la presentación o forma farmacéutica empleada. Existen presentaciones de opioides de liberación rapida, rapido inicio de acción y liberación prolongada. Absorción: Un aspecto importante de la farmacocinética es la absorción de la droga, la biodisponibilidad.La biodisponibilidad oral es el parametro de farmacocinética mas variable para los opioides. La absorción o biodisponibilidad, es decir la entrada en el torrente sanguíneo, varía según la vía de administración debido a que los opioides son sustancias con un alto efecto de primer paso, es decir, el conjunto de modificaciones que sufre la sustancia administrada antes de llegar al torrente circulatorio. Los opioides utilizados por los pacientes producen efectos similares, aunque diferente farmacocinética. Las diferencias percibidas subjetivas y objetivas, se basan en un flooding desigual, es decir diferencias en la concentración plasmatica en función del tiempo. Este efecto, como dijimos, depende de las formas de consumo, donde el consumo intravenoso tiene un efecto a los pocos segundos y el oral aproximadamente media hora. Los opioides en general se absorben bien por vía oral a través del tracto gastrointestinal. El metabolismo de primer paso (a nivel hepatico), reduce el total de farmaco dando una biodisponibilidad baja y aún con los preparados orales de morfina, la biodisponibilidad es sólo 25%, con un rango del 10 al 50%.



Biodisponibilidad oral
|Morfina |10-50% |
|Metadona |60-90% |
|Fentanyl |