CARCINOMA DE VEJIGA
Incidencia
-Relación H:M es 2,7:1 (70% de nuevos casos ocurre en H, 30% en M).
-Mas frecuente en blancos que en negros.
-2 Ca mas común del aparato genitourinario.
-Edad promedio de Dg a los 65 años. En esta etapa cerca del 85% se localiza en vejiga y el 15% diseminado a ggs linfaticos regionales y otros sitios distantes.

Patogenia
Proceso de varias etapas. Un iniciador, o su metabolito, induce cambios en el ADN de una sola célula normal para transformarla en maligna. Se altera la transferencia de información del ADN al ARN y finalmente se trastorna la síntesis de proteínas. La unión de los promotores, los cuales no son carcinógenos, a receptores situados en la superficie celular favorece la proliferación de las células malignas.

-Iniciadores o promotores del Ca de vejiga en el humano
Tabaquismo: explica el 50% de casos en H y 31% en M. Al parecer depende de la dosis y aumenta por exposición ocupacional a ciertas sustancias químicas. Agentes causales: alfa-naftilamina y beta-naftilamina, que se secreta en la orina de los fumadores.
Exposición ocupacional: se atribuye el 15 al 35% en H y 1 a 6% en M. Mayor peligro: trabajadores de industria química y del petróleo, de fabricas de colorantes y de hule y de curtiduríaa e imprentas. Carcinógenos específicos: bencidina, beta-naftilamina y 4-aminobifenilo; período de latencia entre exposición y aparición del tumor es prolongado. También pacientes que recibieron ciclofosfamida. Se sospecha de los edulcorantes artificiales, pero no se ha comprobado la relación. El daño físico al urotelio producidopor infecciones, instrumental o calculos aumenta la probabilidad de malignificación.

Se ha observado aumento en la expresión de producto del oncogen c-Ha-ras, p21, en el Ca avanzado de vejiga. La pérdida de material genético del brazo largo del cromosoma 9 se observa en todos los grados del carcinoma de vejiga; por tanto se asume que quizas sea un fenómeno temprano en el desarrollo de la enfermedad. Es mas frecuente la pérdida de material de los brazos cortos de los cromosomas 11 y 17 en las neoplasias avanzadas lo que indica que esta pérdida se relaciona con la evolución del tumor. La p53 esta codificada en el gen con frecuencia suprimido junto con el cromosoma 17 y son comunes las mutaciones de p53 en el Ca de vejiga y de colon.

Poco se sabe acerca de los cambios histológicos en el urotelio en relación con la transformación neoplasica. La exposición de roedores al compuesto N--forfamida (FANFT) induce Ca de vejiga en un gran número de ellos. El cambio mas temprano es la hiperplasia urotelial con aumento en el número de capas celulares. Se conserva polaridad y diferenciación. Algunos cambios proliferativos similares que se observan en humanos son la cistitis quística y los nidos de von Brunn(acúmulos de epitelio dentro de la lamina propia). El examen tardío de la vejiga de los roedores expuestos muestra metaplasia, transformación de las células del epitelio de transición a epitelio maduro de tipo glandular, tubular o escamoso. En el modelo animal siguen las etapas de displasia y neoplasia. Estos procesos se presentan en algunos tumoreshumanos, pero se debe recordar que un Ca puede originarse de epitelio normal, hiperplasico o metaplasico.
Una vez presente la transformación neoplasica, el Ca puede permanecer superficial o avanzar hacia una forma invasiva o metastasica. Se desconocen los factores determinantes de la evolución pero hay una teoría de invasión de 3 pasos:
1- Célula tumoral se une a la membrana basal
2- El número de receptores de laminina es mayor en la superficie de las células de tumores invasivos en comparación con las de tumores que no lo son. Una vez unidas las células tumorales a la Mb basal producen proteasas como la colagenasa IV que alteran dicha Mb.
3- La evolución del tumor se favorece por la células secretoras de citocinas, factores autocrinos de movilidad que inducen el desplazamiento celular permitiendo la invasión y a veces la metastasis. La concentración del factor autocrino de movilidad en orina es mayor en pacientes con tumores invasivos en comparación con quienes padecen tumores superficiales.

Clasificación por etapas
Sistema de Jewett y Strong, se basa en la relación entre profundidad de penetración del tumor en la pared vesical e incidencia de metastasis a Ggs linfaticos o a sitios mas distantes.
La invasión a submucosa(etapa A) o músculo(etapa B) se acompaña de baja incidencia de metastasis(0 a 13%) en tanto que la infiltración perivesical se relaciona con gran incidencia de ellas(87%). Se modificó en 1952 para distinguir alos tumores superficiales invasores de la lamina propia(etapa A)de los limitados a la mucosa(etapa 0) e incluir las metastasis a Ggs(etapa D1)y a distancia(etapa D2) como etapas separadas.

La UICC recomendó un sistema de clasificación para describir de manera precisa y simultanea los tumores primarios(etapa T), el estado de los Ggs linfaticos(etapa N) y los sitios de metastasis(etapa M).
La invasión a submucosa(etapa A) o músculo(etapa B) se acompaña de baja incidencia de metastasis(0 a 13%) en tanto que la infiltración perivesical se relaciona con gran incidencia de ellas(87%). Se modificó en 1952 para distinguir alos tumores superficiales invasores de la lamina propia(etapa A)de los limitados a la mucosa(etapa 0) e incluir las metastasis a Ggs(etapa D1) y a distancia(etapa D2) como etapas separadas.

Si bien cada uno aporta estimación razonable del potencial biológico de un tumor específico y la necesidad y tipo de tratamiento, existen errores significativos en la clasificación cuando se compara la etapa clínica con la patológica. La clasificación en una etapa mas avanzada que la verdadera rara vez ocurre, pero clínicamente se clasifican tumores en etapas menos avanzadas de las reales en 53% de los casos.

Histopatología
98% de los Ca de vejiga son de origen epitelial siendo gran parte carcinomas de células de transición.

Urotelio normal
-3 a 7 capas de células de epitelio de transición sobre un Mb basal compuesta de matriz extracelular.
-Células basales proliferan de manera activa y estan sobre Mb basal
-C. luminales(las mas características del ep normal) son grandes en forma de paraguas unidas entre sí mediante uniones apretadas.
-Mas alla de la Mb basal hay tejido conjuntivo laxo, la laminapropia, en la cual a veces hay fibras de músculo liso.
-La pared muscular esta formada por haces musculares orientados en diferentes direcciones. Se van reuniendo en las proximidades del cuello vesical donde se pueden reconocer 3 capas: interna y externa longitudinales y una media circular.

Papiloma
-Tumor compuesto por delgadas papilas cilíndricas fibrovasculares sosteniendo una capa epitelial formada por células normales de transición que mantienen su posición y polaridad.
-Raros, 2% de todos los Tu de cels de transición
-Pronóstico favorable, sólo 16% progresa a Ca avanzado.

Carcinoma de células de transición
-90% de todos los Ca vesicales.
-Con mayor frecuencia son de tipo papilar exofítico; menos común las formas sésiles o ulceradas. Los primeros son superficiales y los segundos casi siempre invasivos.
-Se dividen en 3 grados según la arquitectura urotelial; tamaño celular, pleomorfismo, polarización nuclear e hipercromatismo, y el número de mitosis presentes.
-El carcinoma in situ se caracteriza por presencia de epitelio anaplasico, plano, sin papilas. El urotelio carece de la polaridad normal y las células son grandes y con nucleólo prominente. Puede originarse cerca o lejos de lesiones exofíticas; raras veces aparece como lesión circunscrita o difusa en un paciente sin evidencia macroscópica del tumor. Su historia natural es variable, pero muchos casos evolucionan hacia una forma invasiva. El CIS con lesiones exofíticas tiene mayor probabilidad de ser invasivo y reincidente.
-Frecuencia de invasión tumoral, reincidencia y progresión se correlacionan demanera importante con el grado del tumor
Grado 1: progresión en 10 al 20%, sobrevida a los 10 años 98%
Grado 2: progresión en 19 al 37%
Grado 3: progresión en 33 al 67%, sobrevida a los 10 años 35%

Carcinoma de células no transicionales
Adenocarcinoma:
-Menos del 2% de todos los Tu de vejiga.
- Los primarios de vejiga suelen tener como antecedente cistitis y metaplasia.
-Secretan moco, a veces presentan patrón glandular, coloide o en anillo de sello.
-Los primarios se originan en el piso de la vejiga, los surgidos del uraco se localizan en el techo. Amnos se reconocen al momento del diagnóstico, pero casi siempre hay invasión a músculo.
-Sobrevida a 5 años menor a 40%, a pesar de tto quirúrgico agresivo.

Carcinoma de células escamosas
-En EUA representa el 5 al 10% de todos los Ca y se relaciona con infección crónica, calculos o uso de sonda permanente.
-Casi siempre son nodulares y de tipo invasivo en el momento del Dg.
-Neoplasia poco diferenciada con células poligonales con puentes intercelulares característicos. Epitelio queratinizado casi siempre en pequeña cantidad.

Carcinomas indiferenciados
-Raro, menos del 2%.
-No tiene componentes epiteliales maduros.
-Existe una variedad de cels pequeñas semejante a lesiones encontradas en pulmón.

Carcinoma Mixto
-4 al 6% de todos los Tu de vejiga
-Combinación de patrones de transición, glandular, escamoso e indiferenciado.
-Lo mas común es que contengan cels de transición y escamosas.
-Gran tamaño e infiltrantes al momento del Dg.

Canceres raros epiteliales y no epiteliales
-Epiteliales: Adenomavelloso, Tu carcinoides, carcinosarcomas y melanomas.
-No epiteliales: feocromocitoma, linfomas, corioncarcinomas y tu mesenquimatosos.
-Ca de próstata, cuello uterino y recto suele invadir vejiga por extensión directa.
-Metastasis a vejiga con mayor frecuencia(según incidencia): melanoma, linfoma, de estómago, riñón y pulmón.

Cuadro Clínico
Síntomas
-Hematuria(mas frecuente), 85 al 90%. Microscópica o Macroscópica y mas bien intermitente.
-Irritación vesical
-Polaquiuria
-Urgencia urinaria
-Disuria
Los síntomas irritativos durante la micción son mas comunes con CIS difuso.
En la enfermedad avanzada aparecen síntomas como dolor en hueso por metastasis y dolor en los flancos por metastasis retroperitoneales u obstrucción ureteral.

Signos
-La mayoría no presenta signos físicos pertinentes dado que la enfermedad suele ser superficial.
-Los pacientes con tumores de gran volumen o invasivos pueden presentar engrosamiento de la pared vesical o masa palpable.
-Masas palpables antes de la resección transuretral, pero no identificables luego de la operación, casi siempre son grandes neoplasias superficiales o Tu que han penetrado las capas mas superficiales de la pared vesical(T2 a 3a).
-Masas que permanecen palpables suelen ser extensivas localmente(>T3a).
-Tu que se mueven en sentido anteroposterior se clasifican en grado tan bajo como T3b, mientras aquellos fijos o que invaden órganos contiguos(recto, próstata, vagina) se clasifican en etapa T4.
-Hepatomegalia o linfadenopatía supraclavicular son signos de metastasis.
-En ocasiones linfedema por linfadenopatíapélvica oclusiva.

Datos de laboratorio
Pruebas de rutina:
-Anomalía mas común: hematuria.
-A veces piuria por infección concomitante.
-Azoemia en pacientes con oclusión ureteral.
-Anemia por pérdida crónica de sangre, por azoemia o por sustitución de médula ósea a causa de enfermedad metastasica.

Citología urinaria y citometría de flujo:
-Células desprendidas del epitelio normal o neoplasico se identifican con facilidad en orina.
- Se obtiene mas cantidad de células mediante irrigación cuidadosa de la vejiga con solución salina a través de catéter o del cistocopio.
-Con cualquiera de las 2 técnicas se puede diagnosticar el tumor sea en la primera consulta o durante el seguimiento.
-El examen citológico de cels exfoliadas resulta de especial utilidad para detectar tumores en poblaciones de alto riesgo y para evaluar la respuesta al tto. Es común detectar carcinomas infiltrantes y de grado elevado: los superciales y de bajo grado por lo genral no se diagnostican.
-La citometría de flujo detecta alrededor del 80% de todos los Ca de vejiga. Los índices de detección son mejores en lesiones de grado alto o en etapa avanzada. Papilomas se detectan en sólo 50%, etapas Ta, Tis y lesiones invasivas se detectan en 82%, 89% y 90% respectivamente.
-Ambas técnicas se pueden utilizar para detectar reincidencias y para vigilar la respuesta de la quimio intravesical o de la radioterapia.

Antígenos de superficie celular
-Grupos sanguíneos y antígenos relacionados: ABH, T y Lewis
-La presencia de estos antígenos depende del estado secretor de cada individuo.
-Los antígenos degrupos sanguíneos se pierden en los tumores vesicales y guarda relación con la etapa y le grado del tumor y quizas con los índices de evolución.
-Carcinoma invasivo o in situ casi siempre muestra supresión de los antígenos ABH y lo mismo ocurre con el Ca superficial que con el tiempo evoluciona a etapas mas avanzadas.
-En muchos casos de Ca de vejiga el antígeno T no se expresa o presenta anomalías.

Imagenes
-La presencia de Ca de vejiga se confirma mediante cistoscopia y biopsia.
-La urografía intravenosa aún es el estudio Dg mas común en caso de hematuria.
-Con ultrasonido abdominal o endovesical también es posible detectar Tu de vejiga y anomalías en las partes alta de las vías urinarias. La vejiga se examina cuando esta llena y los Tu aparecen como focos ecogénicos proyectandose hacia la luz vesical. Se puede reconocer que hay invasión de la pared cuando esta interrumpida por tejido tumoral menos ecogénico(pared normal es intensamente ecogénica).
-El ultrasonido transuretral es de mayor precisión que el abdominal, pero es invasivo y sólo proporciona un poco mas de información que la obtenida mediante cistoscopia y resección transuretral.
-El Ca superficial (Ta, Tis) no requiere estudio adicional de imagenes de vejiga u órganos pélvicos.
-Las lesiones en etapas elevadas se pueden complementar con TAC e IRM. La ventaja de eambas es poder distinguir entre la enfermedad confinada al órgano y la extensión extravesical. La clasificación de las lesiones avanzadas se completa con rx de tórax y rastreo óseo con radionúclidos.

Cistouretroscopia y resección del tumor:El diagnostico y clasificación inicial de la etapa del cancer de vejiga se efectúa mediante cistoscopia y reseccion transuretral. Los tumores superficiales de bajo grado habitualmente se muestran como lesiones papilares sencillas o múltiples la mayor parte mide menos de 3 cm. de diametro , las lesiones de grado mas alto son sesiles y alcanzan mayores dimensiones. El carcinoma in situ puede aparecer como una lesión plana eritematosa con mucosa irregular.

El paciente se coloca en posición de litotomia y antes de iniciar el manejo instrumental es costumbre practicar lavado vesical para examen citológico de las células exfoliadas.
Hay que practicar la biopsia en las regiones sospechosas con pinzas cóncavas para biopsia y luego se cauteriza la region.

Historia natural y elección del tratamiento
La historia natural de Ca de vejiga esta definida por dos procesos separados pero relacionados: Reincidencia y evolución del tumor. La evolución incluyendo metastasis representa el mayor riesgo biológico y la reincidencia aun sin evolución representa morbilidad objetiva para el paciente porque requiere revaloración periódica, repetición de ablaciones endoscopicas y con frecuencia quimioterapia vesical. Las decisiones respecto al tratamiento se toman luego de conocer la etapa del tumor.

La reincidencia del tumor se relaciona con grado, numero, tamaño , e historia de la enfermedad. Es mas común después de 12 meses después del diagnostico. Paciente con T1 múltiple ( mayor de 4), grande ( mayor 5 cm) o tumores de grado elevado stan en mayor peligro.

Los pacientes con cancervesical superficial pueden tratarse con reseccion transuretral seguida de quimioterapia endovesical selectiva. Los tumores iniciales pequeños y de bajo grado tienen menor riesgo de avance y se pueden tratar nada mas con reseccion transuretral y luego vigilancia .

Pacientes con tumores invasivos pero localizados ( T1, ,T3) son idóneos a tratamiento local mas enérgico incluyendo cistectomia parcial o cirugía y quimioterapia sistémica.El carcinoma superficial in situ ductal o acinar de la uretra prostatica que no invada la membrana basal o el estroma de a próstata se puede tratar mediante resección transuretral y quimioterapia intravesical en vez de cistectomia.

Los pacientes con tumores locales no resecables son idoneos para quimioterapia sistemica o en raras ocasiones de quimioterapia intraarterial seguida de radiación o cirugía.






Tratamiento
El tumor reincidira en la mayoría de los pacientes con cancer superficial de vejiga. Como un porcentaje de estos cursa con un grado o etapa avanzados, debe intentarse la reducción de la reincidencia.

Mitomicina: Agente alquilante antitumoral y antibiótico inhibidor de la síntesis de DNA.
Tiotepa: agente alquilante usado en dosis habituales de 3 mg semanales.
Doxirrubicina: Agente intercalante. Puede producir cistitis pero la toxicidad sistémica es rara.
Bacilos Calmette- Guerin ( BCG) : Cepa atenuada de Micobacterium Boris. Puede producir ulceración de la mucosa y formación de granuloma luego de inyección intravesical. Es el farmaco intravesical mas eficaz en el tratamiento de CIS.

Cirugía
Resecciontransuretral o vaporización laser: Tratamiento inicial para el cancer de vejiga permite estimar con exactitud la etapa y el grado del tumor y la necesidad de tratamiento.

Tumores pequeños se pueden resecar con reseccion transuretral.

Ventajas: Menor probabilidad de diseminar el tumor en la vejiga , índice de recurrencia local es mas baja que con la reseccion transuretral estandar, se realiza con simple sedacion.

Cistectomia parcial: Paciente con tumor infiltrante solitario (T1, T3) localizado en la pared posterolateral o el domo de la vejiga tumor situado en el divertículo.

Cistectomia radical: Extirpación de órganos pélvicos anteriores. Se practica extirpación bilateral de ganglios linfaticos pélvicos junto con la cistectomia parcial.

Radioterapia
La radiación con rayo externo aplicada en dosis fraccionadas durante un periodo de 5 a 8 semanas es una alternativa a las cistectomia radical en pacientes con tumores infiltrantes profundos.

Quimioterapia
El farmaco individual mas activo es el ciplatino cuando se usa solo prouce respuestas de alrededor del 30% de los casos . Tambien son eficaces metotexato, doxirrubicina,vinblastina, cilofofamida.

Tratamiento en combinación
La quimioterapia puede darse antes de la cistectomia radical planeada ( neoadyuvante) en un intento por disminuir los niveles de reincidencia y en casos seleccionados para la preservación de la vejiga .

En fecha mas reciente se trata a los pacientes con cancer de vejiga invasivo con una combinación intravenosa de quimioterapia seguida por quimioterapia y radiaciones concomitantes .