ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Y SU USO EN DEPRESION Y LACTANCIA

Agradecimiento especial a nuestro tutor de Farmacología en Medicina y Enfermería por acompañar nuestro proceso de formación día a día.

INTRODUCCION
En las mujeres fértiles con vida sexual activa que no utilizan ningún método anticonceptivo, el índice de embarazo a un año es cercano al 90%. Día a día aumenta la necesidad de información sobre los métodos que se pueden utilizar para terapia anticonceptiva. Los métodos hormonales ofrecen una fuerte alternativa para prevenir embarazos no deseados, aunque no prestan ninguna efectividad respecto a las enfermedades de transmisión sexual. Es necesario por tanto hacer énfasis en las ventajas y desventajas de estos métodos y de sus usos en situaciones particulares en la mujer como son la depresión y el periodo de lactancia. Ademas es de trascendental importancia conocer cómo actúan, donde actúan, que beneficios y que desventajas trae el uso de cada uno y reconocer el mejor para cada mujer según sus necesidades y condiciones particulares.

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
La anticoncepción hormonal se fundamenta en cuatro principios fundamentales: la supresión dela hormona estimulante del folículo (FSH), la supresión de la hormona luteinizante (LH), la alteración del moco cervical dificultando el paso de los espermatozoides y la alteración del endometrio dificultando la implantación. Los anticonceptivos hormonales estan disponibles en varias presentaciones: píldoras, inyecciones, parches transdérmicos, implantes y anillos transvaginales.
Respecto a los anticonceptivos hormonales orales estan divididos en tres grandes grupos: los monofasicos, los trifasicos y los progestagenos solos. En los monofasicos, la concentración de estrógeno y progestageno es constante a lo largo de los 21 días en los que se administran durante un ciclo, en los 7 días restantes no se administra nada o se administra un placebo. En los trifasicos la concentración de estrógeno se mantiene constante en los 21 días de tratamiento y la dosis de progestageno varía semanalmente con el fin de disminuir la cantidad mensual de hormonas y acercarse al maximo al patrón fisiológico de secreción hormonal, en los 7 días restantes no se administra nada o se administra un placebo. En los anticonceptivos hormonales orales de progestagenos solos, se administra la misma concentración de progestageno durante tres semanas dentro de un ciclo de 28 días y aunque su efectividad es inferior a la de los anticonceptivos hormonales orales combinados, son de elección en mujeres que lactan y en aquellas en las que los estrógenos estan contraindicados.
El método inyectable consiste en la administración de acetato de medroxiprogesterona, un tipo deprogestina, en dosis de 150mg por vía intramuscular profunda cada 3 meses, su eficacia es superior al 99% y debe administrarse en los primeros 5 días del periodo menstrual. Se puede administrar en mujeres que amamantan. Su principal riesgo se asocia a perdida de la masa corporal ósea por lo que se recomienda ejercicio físico regular e ingesta de calcio adecuada. Las mujeres que tienen factores de riesgo de presentar una enfermedad cardiovascular pueden tener una mayor tendencia a desarrollarla mientras usan esta inyección, este riesgo puede permanecer aumentado incluso tiempo después de suspenderla. Si se desea retornar la fertilidad tras suspender el método deben esperarse alrededor de 10 meses o mas.
El parche anticonceptivo cutaneo consiste en un parche adhesivo pequeño (1.75 pulgadas cuadradas) que se coloca en la piel, el parche libera estrógeno y progestina a través de la piel y en sangre. Puede colocarse en los glúteos, en el pecho (exceptuando los senos), la parte superior de la espalda o el brazo o en el abdomen. No debe extraerse durante las actividades regulares. El parche se usa en un ciclo de 4 semanas o 28 días y es necesario usar uno nuevo una vez a la semana durante un total de tres semanas consecutivas, en la cuarta semana se suspende el uso del parche y sucede el periodo menstrual. Al final de la cuarta semana se coloca un parche nuevo, con o sin sangrado, y el ciclo comienza de nuevo. Ademas de sus beneficios para evitar el embarazo puede mejorar el acné y reducir el crecimiento excesivo de vello.
El implante anticonceptivode levonogestrel, consiste en una o en dos varillas, del tamaño de un fosforo que se implanta debajo de la piel con un aplicador especial, que libera constantemente progestageno, cuyo procedimiento dura menos de un minuto y se coloca en la parte superior del brazo, se aplica un anestésico local y en algunas ocasiones es necesario hacer una incisión. Evita que ocurra el embarazo hasta por 3 años, tras su retiro la fertilidad retorna sin demoras. Si se llegara a producir un embarazo con el dispositivo puesto aumenta la probabilidad de un embarazo ectópico y sus efectos secundarios consisten en sangrados irregulares, cambios en el estado de animo, dolores de cabeza y acné.
El anillo vaginal consiste en un anillo flexible de plastico que se coloca en la parte superior de la vagina y libera estrógeno y progestina. El anillo permanece dentro de la vagina durante 21 días y se extrae durante 7 días, momento en el cual ocurre la menstruación. Posterior a ello se introduce uno nuevo. el anillo puede desprenderse por lo que debe usarse un método anticonceptivo de respaldo durante los primeros 7 días. Algunos de sus posibles efectos secundarios son: infección e irritación vaginal, secreción vaginal, dolores de cabeza, aumento de peso y nauseas.
Los efectos secundarios de los anticonceptivos hormonales se pueden resumir en cardiovasculares, neoplasicos, biliares y amenorrea. Al uso de los anticonceptivos orales se ha asociado un cambio en la coagulación sanguínea debido a un incremento en la producción de los factores VII y X y fibrinógeno. Este efectoparece estar relacionado con dosis de etinilestradiol superiores a 50mcg. Ademas el componente progestageno disminuye las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y aumenta las de baja densidad (LDL), lo cual aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular y de infarto. Estos efectos secundarios se ven potenciados de manera importante en mujeres fumadoras. Los progestagenos de nueva generación (gestodeno y desogestrel) presentan cierta ventaja sobre otros, como una mayor androgenicidad, menor interferencia del metabolismo de la glucosa, aumento de la HDL y disminución de la LDL. Se han descrito tumores hepaticos benignos en 1 de cada 10.000 usuarias. La afectación biliar se incrementa especialmente en el primer año de su uso. Al descontinuar el tratamiento la mayoría de las mueres vuelven a ovular en 1 a 3 meses.

ESTROGENOS
Los estrógenos son responsables de los cambios puberales en niñas y la aparición de características sexuales secundarias. Estimulan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio y contribuyen a que las mamas aumenten de volumen. También tienen responsabilidad en el modelamiento del contorno corporal, la forma del esqueleto y causan la etapa de aceleración del crecimiento puberal. De ellos también dependen la proliferación del vello axilar y púbico, la pigmentación de la región genital y la hiperpigmentación regional de los pezones y las areolas que se observan después del primer trimestre del embarazo. Los estrógenos incrementan los niveles plasmaticos de globulina ligadoras de cortisol,de tiroxina y de hormonas sexuales. Sus efectos sistémicos incluyen cambios en el metabolismo de lipoproteínas y de la producción de proteínas plasmaticas por parte del hígado. Ademas originan un pequeño incremento en los factores de coagulación II, VII, IX, X y XII y disminuyen los niveles de los factores de anticoagulación como las proteínas C y S y la antitrombina III.
Los estrógenos pueden ser naturales o sintéticos. Los principales estrógenos naturales de las mujeres son el estradiol, la estrona y el estriol. El estradiol es el principal producto secretado por el ovario y a partir de este en el hígado se forman estrona y estriol. Se han producido diversas alteraciones químicas en los estrógenos naturales, cuyo efecto ha sido el aumento de la eficacia oral de los estrógenos. Ademas de los estrógenos esteroides, se han sintetizado y utilizado clínicamente diversos compuestos no esteroides con actividad estrogénica. Estos incluyen el dienestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, hexestrol, metestrol, metalenestril y clorotrianiseno. Ver figura 1.
Los estrógenos ejercen sus efectos por la interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Los dos genes del receptor de estrógeno estan situados en cromosomas separados: ESR1 codifica el receptor estrogénico α y ESR2 lo hace con el receptor β. El receptor estrogénico α, se expresa mas abundantemente en el aparato reproductor de la mujer, en particular en el útero, la vagina y los ovarios y también en la glandula mamaria, el hipotalamo, células endoteliales ymusculo de fibra lisa de vasos. El receptor β predomina en próstata y ovarios, y su expresión es menor en pulmones, encéfalo, huesos y vasos. Dada la naturaleza lipófila de los estrógenos, por lo común su absorción es satisfactoria.
Los estrógenos comúnmente utilizados se presentan en la tabla 1. La administración oral es frecuente y pueden utilizarse estradiol, estrógenos conjugados, esteres de estrona y otros estrógenos y etinilestradiol. Para este tipo de administración se hace necesario contar con un preparado micronizado de estradiol que genere una gran superficie para su actuación rapida, pero debe tenerse en cuenta suministrase en dosis altas a causa de la reducción de la biodisponibilidad por el metabolismo del primer paso. Viene en presentación oral en tabletas de 0.45, 0.5, 0.9, 1, 1.5, 1.8, y 2 miligramos. También se puede utilizar etinilestradiol por vía oral ya que su sustitución de etinilo en posición C17 inhibe el metabolismo de primer paso otorgando una gran ventaja. Otros preparados orales contienen estrógenos equinos conjugados que son principalmente los esteres sulfatos de estrona, equilina y otros compuestos naturales, esteres esterificados o mezclas de estrógenos conjugados preparados de derivados vegetales. Son hidrolizados por enzimas que aparecen en la mitad inferior de las vías intestinales que eliminan los grupos sulfato y permiten la absorción de estrógeno a través del epitelio intestinal. Otra presentación oral es el estropipato, cuya estrona es solubilizada en la forma del sulfato y estabilizada conpiperazina, viene en presentación oral en tabletas de 0.625, 1.25, 2.5, y 5 miligramos.
Se cuenta también con preparados de acción intramuscular, que al disolverse en aceite permiten total absorción de los esteres de estradiol. Aunque la velocidad de absorción se lentifica por el aceite, esto mismo hace que se prolongue su acción. El cipionato de estradiol en aceite, viene en presentación parenteral como inyección IM de 5mg/ml. El valerato de estradiol en aceite viene para uso parenteral en inyección IM de 10, 20 y 40 mg/ml. También se pueden usar por medio de inyección intramuscular suspensiones que contengan estrona o una combinación de esteres (preferiblemente sulfatos de estrona y equilina).
El estradiol puede administrase por medio de parches transdérmicos, que favorecen la liberación lenta y sostenida de la hormona, su distribución general y el mantenimiento de concentraciones constantes en sangre. Por sus bajos niveles se esperan efectos mínimos en hígado. El estradiol transdérmico viene en parches que liberan 0.014, 0.025, 0.0375, 0.05, 0.6, 0.075 y 0.1 miligramo al día.
Existen preparados en forma de crema vaginal para uso tópico con combinaciones de estradiol y estrógeno. El estradiol viene en presentación de crema con 0.1 mg/gr. El estrasorb y el estrogel vienen en presentaciones de 2.5mg/gr. y 0.75mg/1.25gr respectivamente. Los estrógenos conjugados como es el caso del Premarin, vienen en crema de uso vaginal base de 0.625mg/g. El estropipato, por su parte viene en crema vaginal base de 1.5mg/gr.
El estradiol, el etinilestradiol yotros estrógenos se ligan extensamente a proteínas plasmaticas. El estradiol y otros estrógenos naturales se unen mas bien a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), y en grado menor a la albumina sérica. A diferencia de ello, el etinilestradiol, se liga ampliamente a la albumina sérica, pero no a SHBG. Los estrógenos no unidos se unen de manera mas rapida y extensa. La estrona y el estradiol son oxidados por el CYP 3A4 en el hígado y por el CYP 1A y 1B1 en tejidos extrahepaticos. Los estrógenos pueden sufrir recirculación enterohepatica. El etinilestradiol es eliminado con lentitud mayor respecto al estradiol, porque su metabolismo en el hígado es menor y su semivida varia de 13 a 27 horas.
Los estrógenos no solo son usados en terapia anticonceptiva, también con ellos se maneja la hormonoterapia en postmenopausicas buscando producir acciones beneficiosas en algunos tejidos como huesos, encéfalo e hígado, aunque al tiempo presentan actividad antagonista en tejidos como mama y endometrio. Entre estos encontramos el tamoxifen en presentación oral de tabletas de 10 y 20mg., el raloxifen en presentación oral de tabletas de 60 mg. y el toremifen en presentación oral de tabletas de 60 mg.
Los antiestrogenicos se han utilizado para inhibir de manera selectiva la producción de estrógenos (que se ha asociado a desarrollo de cancer de mama) o para bloquear su biosíntesis. Aunque no bloquean la que ocurre a nivel periférico a partir de los andrógenos generados por las suprarrenales. Existen agentes esteroides (formestano, exemestano) yagentes no esteroideos (anastrazol, letrozol y vorozol). Los agentes esteroides pueden ser de tipo I y de tipo II. Los de tipo I actúan como inhibidores suicidas para inactivar de manera irreversible la aromatasa y los de tipo II interactúan de manera reversible con los grupos hemo de los CYP. Estos agentes se usan como primera línea en el tratamiento de cancer mamario y se prefieren al tamoxifen porque no agravan el peligro de cancer uterino ni de tromboembolia venosa.

PROGESTAGENOS
Los progestagenos son precursores de los estrógenos, andrógenos y esteroides adenocorticales, se sintetizan en ovario, testículos y glandulas suprarrenales a partir del colesterol circulante y se liberan en gran medida por la placenta durante el embarazo. Las progestinas sintéticas son compuestos de 21 carbonos como hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, megestrol y dimetisterona. Los progestagenos incluyen la progesterona natural, los derivados 17α-acetoxiprogesterona en la serie de pregnanos, los derivados 19-nortestosterona (estranos) y el norgestrel y compuestos similares en la serie de gonanos.
La progesterona se absorbe rapidamente tras su administración por cualquier vía y su vida media cercana en el plasma es de 5 minutos, se almacena temporalmente en depósitos de grasa corporal, tiene metabolismo casi completo en su paso por el hígado a pregnanediol y se conjuga con acido glucuronico. Es pequeña la biodisponibilidad absoluta de sus preparados, pero a pesar de ello se obtienen niveles plasmaticos eficaces. La progesterona se puede distribuir ensolución oleosa inyectable, gel vaginal y un dispositivo intrauterino deliberación lenta con un fin anticonceptivo. Se excreta en orina como glucuronico de pregnanediol. Ademas de la progesterona, también se encuentran 20α y 20β hidroxiprogesterona que tienen cerca del 20% de la actividad progestacional de la progesterona en humanos y otras especies.
Su mecanismo de acción radica en entrar a la célula y fijarse a receptores de progesterona distribuidos entre el núcleo y el citoplasma. El complejo ligando-receptor se fija a un elemento de respuesta de la progesterona (GRP) para activar la transcripción del gen. La especificidad de la respuesta depende del receptor presente en la célula y de otros factores de transcripción específicos para la célula, receptores reguladores e interacción.
La progesterona estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y favorece el depósito de grasas. Aumenta las concentraciones basales de insulina y la respuesta de esta a la glucosa. En el hígado favorece el almacenamiento del glucógeno y la citogénesis. La progesterona puede competir con la aldosterona por el receptor de mineral corticoide del túbulo renal, produciendo una disminución en la reabsorción de Na+. Lo que causa un incremento en la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La progesterona ademas incrementa la temperatura corporal por un mecanismo de acción aun desconocido y altera la función de los centros respiratorios. También participa en la preovulación de LH y causa la maduración y los cambios secretores en el endometrio que seobservan después de la ovulación.
La progesterona viene en presentación oral con capsulas de 100 y 200mg. Presentación tópica en gel vaginal al 4% y al 8%. En presentación parenteral de 50mg/ml en aceite para inyección IM y en sistema anticonceptivo intrauterino de 38mtg en silicón.
Las progestinas sintéticas producen un cambio decidual en el estroma endometrial y son los inhibidores de la gonadotropina mas eficaces y pueden tener actividad iatrogénica y androgénica o anabólica mínima. También reciben el nombre de “andrógenos impedidos”. Las progestinas sin actividad androgénica incluyen desogestrel, gestodene y norestimato.
Compuestos importantes en este grupo de anticonceptivos semejantes a la progesterona y cuyo metabolito es el 17α-hidroxiprogesterona, como el caproato de hidroxiprogesterona, tienen actividad progestacional, pero deben utilizarse por via parenteral por metabolismo de primer paso. El caproato de hidroxiprogestreona viene en presentación parenteral de inyección intramuscular de 125 y 250 mg/ml. Los derivados 19 nor-testosterona poseen una ventaja adicional al tener un sustituyente etinilo en C17 lo que disminuye en parte el metabolismo de primer paso y genera analogos oralmente activos como noretindrona (oral, tabletas de 5mg), noretinodrel y diacetato de etinodiol. La sustitución del grupo 13metilo de la noretindrona por un 13etilo genera el gonano norgestrel, que es un progestageno mas potente que el compuesto de origen, pero con menor actividad androgénica. Los nuevos progestagenos esteroideos incluyen el gonanodienogest, y los derivados 19nor-progestina (nomegestrol, nestorona y trimegestona), que tienen una selectividad mayor por el receptor progesteronico y menor actividad androgénica.
Se cuenta con esteres como el caproato de hidroxiprogesterona y MPA (DEPO-PROVERA) para la aplicación intramuscular y también se puede ingerir MPA (PROVERA y otros compuestos) y acetato de megestrol debido a la disminución del metabolismo del primer paso.
Los progestagenos se usan también para combatir la amenorrea secundaria, metrorragias anormales en mujeres sin alteraciones organicas primarias, como apoyo en la fase luteinica para combatir la infertilidad y en el parto prematuro. La progesterona también se utiliza con fines diagnósticos para evaluar la secreción de estrógeno y la reactividad del endometrio. Los progestagenos son muy eficaces para reducir la aparición de hiperplasia y carcinoma endometrial causados por la acción de estrógenos no contrarrestada.
El antiprogestageno mas importante es la Mifepristona, derivado de la noretindrona, que compite eficazmente con la progesterona y los glucocorticoides para unirse con sus receptores respectivos. La mifepristona (oral, tabletas de 200mg) retrasa o impide la ovulación según el momento de su administración, sus efectos se deben a las acciones que poseen en el hipotalamo y la hipófisis y no en los ovarios. En combinación con el misoprostol u otras prostaglandinas, sirve para terminar el embarazo en sus comienzos. La mifepristona es activa después de ingerida y su biodisponibilidad es satisfactoria, enpocas horas alcanza los niveles plasmaticos maximos y su eliminación ocurre tras 20 – 40 horas. Se cataliza por CYP 3A4.
ANTICONCEPTIVOS Y DEPRESION
Durante el transtorno depresivo existe un metabolismo alterado de los neurotransmisores serotonina, norepinefrina y dopamina, necesarias en la modulación de muchas aéreas de la conducta humana en el centro sinaptico del cerebro. El mecanismo de acción de algunos antidepresivos busca por una parte bloquear la receptación de norepinefrina y serotonina por la neurona presinaptica para así aumentar la disponibilidad y estimular su acción, mientras que otros actúan inhibiendo la enzima monoaminooxidasa, encargada de catabolizar la noradrenalina y la serotonina. Es a nivel de la monoaminooxidasa que se atribuye la relación entre el síndrome depresivo y el uso de anticonceptivos hormonales, pues interviene en el metabolismo del triptófano, del que se desprende la serotonina y en el metabolismo de la tiroxina para catabolizar la norepinefrina y la dopamina. En teoría se cree que el uso de los anticonceptivos hormonales con niveles estrogénicos altos causa una interacción con los antidepresivos triciclicos a nivel hepatico por inhibición en su metabolismo, vía común de ambos, aumentando su acción y riesgo de hepatotoxicidad. Sin embargo, no existe evidencia que demuestre que el transtorno depresivo pueda ser desencadenado o exacerbado por el uso de anticonceptivos hormonales, por lo 5tanto no son contraindicados en una mujer en estado depresivo. La única recomendación es el uso de anticonceptivos conniveles muy bajos de estrógenos cuando se prescriban antidepresivos triciclicos.

ANTICONCEPTIVOS Y LACTANCIA
Después del embarazo la concentración de prolactina desciende a niveles basales luego de algunas semanas, sin embargo cada vez que la mama amamanta las señales viajan del pezón al hipotalamo produciendo una oleada de prolactina cuya secreción aumenta 10 – 12 veces y dura alrededor 1h. Manteniendo la secreción en los alveolos con destino a los periodos de lactancia siguientes. Los anticonceptivos hormonales durante la lactancia son efectivos y versatiles por la gran variedad de presentaciones: píldoras, inyecciones, implantes, parches transdérmicos, anillos vaginales. Se debe diferenciar entre los que combinan un estrógeno y un progestageno de los que solo contienen progestagenos. El embarazo y el puerperio tienen efecto de hipercoagulabilidad por incremento de factores de coagulación y disminución de la circulación distal, por lo cual la presentación de estrógenos exógenos aumenta la posibilidad de presentar eventos tromboembolicos. No hay suficiente calidad científica para descartarla durante la lactancia, no hay evidencia de daño, pero hay limitada información para recomendarla. La OMS no la recomienda hasta la sexta semana , únicamente la acepta entre la sexta semana y el sexto mes (cuando no hay disponible otro método) y después del sexto mes puede ser recomendada.

CONCLUSION
Se debe evaluar a cada paciente para determinar cual es el método de anticoncepción indicado en cada caso particular. Los compuestos de cada uno de lostipos de métodos hormonales marcan la diferencia respecto a la susceptibilidad de quien los usa. Actualmente se cuenta con diversos tipos de anticonceptivos hormonales, que pueden ser orales, inyectables, en forma de implantes u otros y que muestran mayor facilidad para su uso. Los estados particulares como la depresión y la lactancia pueden influir en el tipo de anticonceptivo hormonal que mejor se adapte a las necesidades de cada mujer. Por eso es de trascendental importancia conocer los tipos de anticonceptivos, sus componentes y las interacciones que estos pudieran tener.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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Revista DESAFIOS. Facultad de ciencias de la Salud. Universidad del Tolima. ANTICONCEPCION HORMONAL EN MUJERES CON TRANSTORNO DEPRESIVO. 2010

ANEXOS
Figura 1. Algunos de los anticonceptivos orales e implantes en uso.

Tabla 1. Estrógenos comúnmente utilizados.