UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE MEDICINA
CAMPUS CUIDAD MENDOZA VER.

BIOQUIMICA clínica
TITULO Del trabajo: gluconeogenesis
Disco numero 2


LA GLUCONEOGENESIS
La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosídicos (lactato, piruvato, glicerol y algunos aminoacidos). Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en la corteza renal.
La glucogénesis es estímulada por la hormona glucagón, secretada por las células α (alfa) de los islotes de Langerhans del pancreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormonainsulina, secretada por las células β (beta) de los islotes de Langerhans del pancreas, que estímula la ruta catabólica llamada glucogenólisis para degradar el glucógeno almacenado y transformarlo en glucosa y así aumentar la glucemia (azúcar en sangre).

Desde el punto de vista enzimatico, producir glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta mas de lo que produjo su degradación fosfórica. La ecuación extrafundamental es: 2 ac. piruviconio + 4 ATP + 2 GTP + 9 NADH + 7 H + 3 H2O --> Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 P + 2 NAD+
El proceso de Glucogénesis, también conocido como síntesis de nueva glucosa.
La mitocondria es el organulo encargado de la respiración celular y la producción de ATP.

IMPORTANCIA BIOMEDICA

La gluconeogénesis cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no estadisponible en cantidades suficientes en la alimentación. Se requiere un suministro constante de glucosa como fuente de energía para el sistema nervioso y los eritrocitos. Ademas, la glucosa es el único combustible que suministra energía al músculo esquelético en condiciones deanaerobiosis. La glucosa es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la glandula mamaria y se capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeogénicos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la sangre; por ejemplo, lactato, producido por el músculo y los eritrocitos, y glicerol, que se forma continuamente por el tejido adiposo.

REACCCIONES DE LA GLUCONEOGENESIS
Las enzimas que participan en la  vía glucolítica participan también en la gluconeogénesis; ambas rutas se diferencian por tres reacciones irreversibles que utilizan enzimas específicas de este proceso y que condicionan los dos rodeos metabólicos de esta vía.
Tres reacciones irreversibles en la glucolisis catalizadas por la hexocinasa, la fosfotructosina y la piruvato cinasa, previenen la inversión simple de la glucolisis para la síntesis de la glucosa. Las maneras de rodear estas reacciones son

CONVERSIÓN DEL PIRUVATO EN FOSFOENOLPIRUVATO

El oxaloacetato es intermediario en la producción del fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis. La conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis se lleva a cabo en dos pasos. El primero de ellos es la reacción de piruvato y dióxido de carbono para daroxaloacetato. Este paso requiere energía, la cual queda disponible por hidrólisis de ATP.
La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato carboxilasa, una enzima alostérica que se encuentra en la mitocondria. El acetil-CoA es un efector alostérico que activa la piruvato carboxilasa. Cuando hay mas acetil-CoA del necesario para mantener el ciclo del acido cítrico, el piruvato se dirige a la gluconeogénesis. El ion magnesio y la biotina son necesarios para una catalisis eficaz.
La biotina, enlazada covalentemente con la enzima, reacciona con el CO2, que se une de manera covalente. Después el CO2 se incorpora al piruvato, formando así oxaloacetato. La conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato la cataliza la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, que se encuentra en la mitocondria y en el citosol. Esta reacción también incluye la hidrólisis de un nucleósido-trifosfato, en este caso el GTP en vez del ATP.

CONVERSIÓN DE LA FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO EN FRUCTOSA-6-FOSFATO

La reacción de la fosfofructoquinasa 1 de la glucólisis es esencialmente irreversible pero sólo debido a que esta impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reacción que tiene lugar en la gluconeogénesis para evitar este paso consiste en una simple reacción hidrolítica, catalizada por la fructosa-1 -bisfosfatasa.
La enzima con múltiples subunidades requiere la presencia de Mg2+ para su actividad y constituye uno de los principales lugares de control que regulan la ruta global de la gluconeogénesis. Lafructosa-6-fosfato formada en esta reacción experimenta posteriormente la isomerización a glucosa-6-fosfato por la acción de la fosfoglucoisomerasa.

CONVERSIÓN DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO EN GLUCOSA

La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la acción inversa de la hexoquinasa o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reacción virtualmente irreversible. Otra enzima específica de la gluconeogénesis, la glucosa-6-fosfatasa, que también requiere Mg2+, es la que entra en acción en su lugar. Esta reacción de derivación se produce también mediante una simple hidrólisis.
La glucosa-6-fosfatasa se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplasmico del hígado con su lugar activo sobre el lado citosólico. La importancia de su localización en el hígado es que una función característica del hígado es sintetizar glucosa para exportarla a los tejidos a través de la circulación sanguínea.

GLUCOSA 1- FOSFATO Y GLUCOGENO

La fosforilasa se emplea como catalizador en la descomposición del glucógeno en glucosa 1 fosfato. La síntesis de glucógeno requiere una vía distinta por medio de la uridindifisfato-glucoa y la glucógeno sintasa.
Después de la transaminacion o de la desaminación, los aminoacidos glucogénicos producen piruvato o intermediarios del ciclo del acido cítrico.
En los seres humanos, el propionato urge de la B oxidación de las cadenas impares de los acidos grasos que ocurre en los lípidos de los rumiantes.
El glicerol se libera del tejido adiposo como resultado de lalipolisis de la lipoproteína triacilglicerol durante el estado de alimentación.
Durante el ayuno el glicerol liberado por la lipolisis del triacilglicerol del tejido adiposo se usa exclusivamente como sustrato para la gluconeogenesis en el hígado y riñones.
DEBIDO A LA GLUCOLISIS Y LA GLUCONEOGENESIS COMPARTEN LAS MISMAS VIA, PERO EN DIRECCIONE OPUESTAS, SU REGULACIÓN DEBE SER RECIPROCA
Hay tres mecanismos encargados de regular la actividad de las enzimas en el metabolismo de los carbohidratos:
1) Cambios en la rapidez de la síntesis enzimatica
2) Modificación covalente mediante fosforilazion reversible
3) Efectos alostericos
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REGULACIÓN
La regulación de la gluconeogénesis es crucial para muchas funciones fisiológicas, pero sobre todo para el funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El flujo a través de la ruta debe aumentar o disminuir, en función del lactato producido por los músculos, de la glucosa procedente de la alimentación, o de otros precursores gluconeogénicos.
La gluconeogénesis esta controlada en gran parte por la alimentación. Los animales que ingieren abundantes hidratos de carbono presentan tasas bajas de gluconeogénesis, mientras que los animales en ayunas o los que ingieren pocos hidratos de carbono presentan un flujo elevado a través de esta ruta.
Dado que la gluconeogénesis sintetiza glucosa y la glucólisis la cataboliza, es evidente que la gluconeogénesis y laglucólisis deben controlarse de manera recíproca. En otras palabras, las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir la otra.

REGULACIÓN POR LOS NIVELES DE ENERGÍA
La fructuosa 1 -bisfosfatasa es inhibida por concentraciones altas de AMP, asociadas con un estado energéticamente pobre. Es decir, la elevada concentración de ATP y reducida de AMP estimulan la gluconeogénesis.

REGULACIÓN POR FRUCTOSA 2,6-BISFOSFATO
La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato, un modulador alostérico cuya concentración viene determinada por la concentración circulante en sangre deglucagón; la fructuosa 1,6-bisfosfatasa esta presente tanto en el hígado como en los riñones.

REGULACIÓN DE LA FOSFORILACIÓN

Este proceso es dependiente de la concentración de ATP; al disminuir la concentración de ATP, la fosforilación también se observa disminuida y viceversa. En el hígado, este proceso aumenta al aumentar la síntesis de glucocinasa, proceso que es promovido por la insulina. La membrana de los hepatocitos es muy permeable a la glucosa, en el músculo y el tejido adiposo la insulina actúa sobre la membrana para hacerla permeable a ella.

REGULACIÓN ALOSTÉRICA

La inanición aumenta el acetil-CoA y éste estimula la piruvato carboxilasa y por lo tanto la gluconeogénesis, al mismo tiempo que inhibe la PDH; la elevación de alanina y glutaminaestimulan la gluconeogénesis. El cortisol aumenta la disponibilidad de sustrato y la fructosa 2 -bisfosfato inhibe a la fructosa1,6-bisfosfatasa.
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BALANCE ENERGÉTICO
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Hemos resaltado que las rutas catabólicas generan energía, mientras que las anabólicas comportan un coste energético. En el caso de la gluconeogénesis podemos calcular este coste; la síntesis de glucosa es costosa para la célula en un sentido energético. Si partimos desde piruvato se consumen seis grupos fosfato de energía elevada 4 ATP (debido a las reacciones de la piruvato carboxilasa y a la de fosfoglicerato quinasa) y 2 GTP (consecuencia de la descarboxilación del oxalacetato), así como 2 de NADH, que es el equivalente energético de otros 5 ATP (ya que la oxidación mitocondrial de 1 NADH genera 2 ATP).

En cambio, si la glucólisis pudiera actuar en sentido inverso, el gasto de energía sería mucho menor: 2 NADH y 2 ATP
 Reacción Global
2 Acido pirúvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O -----------> Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD + 2H+ |

LA CONCENTRACION DE LA GLUCOSA EN LA SANGRE SE REGULA DENTRO DE LIMITE ESTRECHOS
Después de un ayuno de varias horas y en condiciones de reposo la concentración de glucosa en sangre es de 65 a 100 mg por 100 ml. Después de la ingestión de alimentos, sobrevienen alzas hasta de 120 a 140 mg por 100 ml y, unas horas después, regresan a los valores en ayunas.
Este es un ejemplo de ajuste fisiológicoconstante para conservar la concentración de glucosa en los líquidos sin grandes cambios.
De la misma manera, la modificaciones producidas por las emociones violentas, el ejercicio intenso y la aún inanición, son equilibradas para volver a lo normal.
Si la glucosa de la sangre se mantiene dentro de los limites estrechos, es porque la serie de fenómenos que concurren a proporcionar glucosa a la sangre se equilibran con los mecanismos que la sustraen de ella.
En ayunas, la única fuente de glucosa sanguínea es el hígado.
La velocidad de formación y degradación del glucógeno hepatico es uno de los factores mas importantes en la regulación de la glicemia. Como la salidade glucosa del hígado depende, en gran parte, de la concentración de glucosa en la sangre, cuando ésta se modifica, funciona el mecanismo glucogénico, o por el contrario, el glucogenolítico, debido a las hormonas relacionadas.

LA GLUCOSA SANGUINEA PROVIENE DE LA DIETA, GLUCONEOGENESIS Y GLUCOGENOLISIS

La glucosa se forma a partir de dos grupos compuestos que sufren gluconeogenesis
1) aquellos en los que hay una conversión directa neta en glucosa sin reciclamiento importante tal como algunos aminoacidos y el propionato
2) los que son productos del metabolismo de la glucosa en los tejidos.
Por consiguiente, el lactato formado por glucolisis en el musculo esquelético y los eritrocitos, se transportan hasta el higado y los riñones, donde sirve para formar glucosa. Este proceso se conoce como ciclo de cori o ciclo del acido lactico.LA INSULINA DESEMPEÑA UN PAPEL FUNDAAMENTAL EN LA REGULACION DE LA GLUCOSA SANGUINEA
La insulina, que favorece la utilización y captación de glucosa y es secretada al elevarse la glucemia, el glucagón y la epinefrina, impulsores de la glucogenólisis, y son secretados por el pancreas y glandulas suprarrenales cuando hay hipoglucemia.
La hormona insulina tiene gran importancia en la participación de la regulación de glucosa sanguínea, se produce en las células Beta del pancreas enrespuesta a la hiperglucemia, la administración de insulina produce hipoglucemia inmediata. La adrenalina y la noradrenalina impiden la liberación de la insulina.
Por otro lado, el glucagón se opone a la acción de la insulina, es producido en las células A del pancreas y es secretado cuando hay hipoglucemia llegando a través de vena porta al hígado para producir glucogenólisis y gluconeogénesis.
Otras hormonas influyen en la hiperglucemia como la hormona del crecimiento que inhibe la utilización de la glucosa y favorece la de acidos grasos, los glucocorticoides que aumentan la gluconeogénesis, la adrenalina secretada cuando hay estímulos estresantes causa glucogenólisis y las hormonas tiroideas.

EL GLUCAGÓN SE OPONE A LA ACCCION DE LA INSULINA
Hay hormonas, como la insulina y el glucagón, que estan obligadas a un continuo equilibrio, a fin de que nuestro organismo trabaje correctamente.
El glucagón es una hormona producida en el pancreas. El glucagón se usa para aumentar el nivel bajo de azúcar en la sangre.
Esuna hormona que eleva el nivel de glucosa en la sangre, al contrario que la insulina que lo baja. Cuando el organismo requiere mas azúcar en la sangre, las células alfa del pancreas elaboran glucagón. Este glucagón moviliza las reservas de glucosa presentes en el hígado en forma de glucógeno.
Aunque en los músculos hay reservas de glucógeno no son movilizadas por el glucagón. En caso de necesidad la hormona del estrés, adrenalina, sí puede movilizar las reservas musculares.
Una de las consecuencias de la secreción de glucagón es la disminución de la fructosa-2 -bisfosfato y el aumento de la gluconeogénesis
A veces se usa glucagón inyectable en los casos de choque insulínico. La inyección de glucagón ayuda a elevar el nivel de glucosa en la sangre. Las células reaccionan usando la insulina adicional para producir mas energía de la cantidad de glucosa en la sangre.

OTROS ASPECTOS CLINICOS

GLUCOSARIA
Se define como azúcar (glucosa) en la orina. Ocurre cuando la cantidad de glucosa en la sangre excede la cantidad maxima que los riñones pueden resorber (umbral renal). El umbral renal para la glucosa varía de 60 a 90 mg/dl de sangre; la glucosuria no ocurre sino hasta que la glucosa en la sangre aumenta por arriba de esta concentración. La causa mas frecuente de glucosuria es la diabetes mellitus, pero puede ocurrir después de una comida copiosa, durante periodos de estrés emocional, y durante el embarazo, cuando el umbral renal para la glucosa puede ser mas bajo. La glucosuria también puede ocurrir enpacientes que reciben nutrición parenteral total cuando el índice de administración de glucosa excede de la capacidad del pancreas para producir insulina.
Riesgo la glucosuria en ausencia de hiperglucemia (glucosuria renal) es en extremo rara y tiende a ser hereditaria.
LA DIABETES EN EL EMBARAZO
Durante el embarazo se pueden presentar dos tipos de diabetes:
* diabetes gestacional - cuando una madre que antes de quedar embarazada no sufre de diabetes y al embarazarse desarrolla resistencia a la insulina a causa de las hormonas del embarazo.
* diabetes preexistente - mujeres que padecen de diabetes insulinodependiente y quedan embarazadas.
Ambos tipos de diabetes pueden generar complicaciones para el bebé. Por lo tanto, es muy importante que una madre se someta a un control estricto de su diabetes durante el embarazo.
Hipoglucemia
La hipoglucemia implica la presencia de niveles bajos de glucosa en sangre del bebé inmediatamente después del parto. Cuando los niveles de glucosa en sangre de la madre se mantienen altos durante el embarazo, el nivel de insulina en el sistema circulatorio del feto aumenta. Después del parto, este nivel se mantiene elevado, pero el recién nacido ya no cuenta con el nivel alto de glucosa proveniente de su madre y, en consecuencia, su nivel de glucosa en sangre disminuye considerablemente. Este nivel se controla después del nacimiento y, si es muy bajo, es posible que se deba administrar glucosa al bebé por vía endovenosa.
ASPECTOS IMPORTANTES

* Lagluconeogenesis es el proceso de convertir a las sustancias que no son carbohidratos en glucosa o glucógeno. Este es de particular importancia cuando el carbohidrato no esta disponible en la dieta.
* Los sustratos significativos son los aminoacidos, el lactato, glicerol y propionato.
* La vía de la gluconeogenesis en el hígado y los riñones utilizan las reacciones de la glucolisis que son reversibles mas otras cuatro reacciones que rodean las reacciones totalmente irreversibles.
* Como la glucolisis y la gluconeogenesis comparten la misma vía, pero operan en direcciones opuestas, sus actividades se regulan en forma reciproca.
* El hígado regula la glucosa en la sangre después de ingerir alimentos porque contiene glucocinasa de Km alta que promueve un mayor uso hepatico de la glucosa.
* La insulina se secreta como respuesta directa a la hiperglucemia; estimula al hígado a almacenar glucosa cosa en forma de glucógeno y facilita la captación de glucosa en los tejidos extrahepaticos.
* El glucagón se secreta como respuesta a la hipoglucemia y activa tanto la glucogenólisis como la gluconeogenesis en el hígado, lo que ocasiona que se libere glucosa en sangre.

INFORMACION RECABADA EN

1) R. Murray, Granner, Meyes y Rodwell. BIOQUIMICA DE HARPER, El Manual Moderno 17ª edición, México 2007.
2) https://es.wikipedia.org/wiki/Gluc%C3%B3geno
3) https://phr.emrystick.com/patient-education.aspx?termino-medico=glucosuria
4) https://www.enbuenasmanos.com/articulos/muestra.asp?art=123