Fisiología
“Monografía de Apoptosis”



Universidad Guadalajara LAMAR
Guadalajara JAL. MEXICO
6 de Junio de 2006

INTRODUCCION

Las células mueren como resultado de varios factores, entre ellos a) lesión aguda, b) accidentes, c) falta de aporte vascular), d) destrucción por patógenos o por el sistema inmunitario y e) programación genética. Durante la embriogenesis, muchas células como las que darían lugar a una cola en el embrión humano, son impulsadas al proceso de muerte genéticamente determinado, esto es, un medio activo de muerte celular programada (apoptosis). La apoptosis ocurre en la etapa de vida postnatal y también en las del adulto; de manera especifica, se impelen a la apoptosis las células mas viejas (sobre todo las hematológicas maduras), al igual que las que sucumbieron al ataque por patógenos, como los virus. Debido a que la apoptosis tienen consecuencias notables para las celulas relacionadas y para el organismo, debe regularse, controlarse y vigilarce de manera cuidadosa.

El proceso de apoptosis esta regulado por varios genes altamente conservados que codifican una familia de enzimas conocidas como capasas, que degradan proteicas de regulación, estructurales del núcleo y del citoplasma. La activación de capasas se induce cuando ciertas citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), liberado por celulas blanco. Estos receptores TNF son proteínastransmembranales cuya superficie citoplasmatica se une a moléculas adaptadoras, a las cuales se unen las capasas. Una vez que se une el TNF a la molécula extracelular de su receptor, se transluce la señal y se activa la capasa. Se libera la capasa activada y, a su vez, desencadena una cascada de capasas que tienen como resultado la degradacion de cromosomas, laminas nucleares y proteinas citoesqueleticas. Por ultimo se fragmenta a la totalidad la célula. A continuación, los fragmentos celulares se fagocitan por macrófagos, que no liberan citocinas que iniciaran una reaccion inflamatoria. 1

La muerte de la célula en la Apoptosis programada

Los 100 trillones células del cuerpo son miembros de una comunidad sumamente organizada en la que el número total de células es regulado no sólo controlando la tasa de la división de célula pero también controlando la tasa de la muerte de la célula. Cuando células ya no son necesitadas o se vuelven una amenaza al organismo, experimentan una muerte celular, o apoptosis programada suicida. Este proceso implica una cascada proteolitica específica que causa que la célula encoja y para condensar, desmontar su citoesqueleto, y para alterar su superficie de la célula para que una célula vecina fagocítica, tal como un macrófago, pueda adherirse a la membrana de la célula y digerir.

En contraste con la muerte programada, las células que mueren como resultado de una inflamación aguda de lesión generalmente y estallan debido a la pérdida de integridad dela membrana de la célula, una necrosis llamada de proceso de la célula. Las células necróticas pueden derramar su contenido, causar la inflamación y lesión a las células vecinas. La Apoptosis, sin embargo, es una muerte ordenada de la célula que los resultados en desmontaje y la fagocitosis de la célula antes de que ocurra cualquier salida de su contenido, y las células vecinas siguen siendo generalmente sanas.
La Apoptosis es iniciada por la activación de una familia de los proteasas llamados los capasas. Éstas son las enzimas que se sintetizan y se almacenan en la célula como procapasas inactivas. Los mecanismos de la activación de capasas son complejos, pero una vez activados, las enzimas activan otros procapasas, accionando una cascada que rapidamente destruye las proteínas dentro de la célula. La célula se desmonta así, y su restos son digeridos rapidamente por las células fagocitarías vecinas.
Una enorme cantidad de apoptosis ocurre en los tejidos finos que se estan remodelando durante el desarrollo. Hasta en seres humanos adultos, mil millones de células mueren cada hora en tejidos finos tales como la médula del intestino y son substituidos por las nuevas células. La Muerte programada de la célula, sin embargo, se balancea con la formación de nuevas células en adultos sanos. Si no, los tejidos finos del cuerpo se contraerían o crecerían excesivamente. Los estudios recientes sugieren que las anormalidades del apoptosis puedan desempeñar un papel dominante enenfermedades neurodegenerative tales como enfermedad de Alzheimer, así como en cancer y desórdenes autoinmunes. Algunas drogas que se han utilizado con éxito para la quimioterapia aparecen inducir apoptosis en células de cancer.2

La homeostasis deorganismos adultos requiere de un balance entre muerte de celulas viejas y las nuevas que las sustituyen. El daño genetico hacia genes que regulan este balance podria dar resultados catastroficos para el organismo como tal. Pero, eventos geneticos tales como la activacion del gen Myc o perdidad del punto de chequeo Rb, inducen a la apoptosis.

La muerte celular programada es activada por dos caminos principales, el camino extrínseco de la apoptosis es activado por miembros del factor de necrosis tumoral (TNF), tales como CD95 (FAS) con su ligando CD95L, o el enlace con receptores de la muerte como DR4 con Dr5 con su ligando TRAIL (ligando relacionado con la inducción apoptotica (TNF)). Esto induce a la asociación de FADD (fas-associatted death domain) y procapasa-8. Capasa -8 es activada por proximidad proteolitica y entonces separa y activa capasas efectoras como la 3 y 7, que su objetivo son los constituyentes de la celula (DNA, citoesqueleto…)
El camino extrínseco de la apoptosis es iniciado por el citocromo c y SMAC (second mitochondrial activator of capases) del espacia intramitocondrial en respuesta a varios estimulos dañinos, incluyendo daño al DNA, perdida de adherencia con la matriz extracelular, proliferación oncogenica inducida,y la falta de factor del crecimiento. Asi, el citocromo c se asocia con dATP, procapasa-9, y la proteina adaptadora APAF-1, dando lugar a la activacion de capasa 9 y las capasas efectoras.3

Apoptosis en HIV

La apoptosis es estrictamente dependiente en activacion celular, y la activacin celular aberrante asociada con infecciones de HIV esta correlacionada con la elevacin del indice apoptotico. Se a hipotetizado que, en la infeccion por HIV, señales secuenciales de activacion son mandadas a las celulas CD4 y celulas T e inducen apoptosis. Los enlaces cruzados de la molécula CD4 por los complejos gp/120 0 gp 120/anti-gp/120 mandan las primeras dos señales requeridas para la apoptosis. La segunda señal que supuestamente induce la muerte celular es mandada via receptor de celula T por su antigeno. El HIV puede activar la via dependiente de FAS y la no dependiente de FAS para la apoptosis. 3

Apoptosis en las neuronas

Aquí juega un papel importante en la condicion neuronal fisiologica y patologica, en la embriogenesis a ls celulas que no se diferencian bien o que no alcanzan su objetivo o localizacion. No hay pruebas contundentes que demuestren el aumento de la tasa apoptotica en estados cronicos de enfermedades neurologicas. La apoptosis se caracteriza por encogimiento , condensación cromatica, y fragmentaciond el DNA. Evidencia de DNA fragmentado a sido encontrada en pacienes con desrdenes mentales, como Alzheimer’s, enfermedad de Huntington, ALS. La mas caracteristicaque se relaciona con apoptosis es la atrofia musculas espinal infantil (enfermedad de Werding-Hoffman), en que dos genes son causantes de la activacion de los caminos apoptoticos. 3

El papel mitocondrial en la Apoptosis

El el desarrollo o en casos significantes de daño celular, celulas individuales sufren apoptosis o muerte celular programada. La mitocondria actua como un centro de control que regula e proceso. Aunque en detalle, nuca se a establecido, un poro llamado el poro de transición permeable mitocondrial (mtPTP) se forma en una mitocondria dañada. Es te poro parece ser cosnstituido de VDAC (el traslocador de adenina) y varias proteinas mitocondriales, incluyendo una familia de proteinas (la familia Bcl) que fueron inicialmente descubiertas por su papel en el cancer. Uno de los mas potentes activadores apoptoticos es el citocromo c. Su presencia activa las capasas. La proteinasas cisteina se conserva en la evolucion. El citocromo c, en conjunto con otras proteinas, inicia la cascada al activar la procapasa 9 para formar capasa 9, que entonces activa mas capasas. La activacion de la cascada de capasas no llevan a la degradacion total celular sino que las capasas tienen objetivos especificos, por asi decirlo, las proteinas encargadas de la estructura celular son destruidas. Otro ejemplo es la degradacion de una proteina que inhibe una enzima que destruye al DNA (capasa-activada de DNA, CAD), liberando CAD para que separe al material genetico. Esta cascada de enzimasproteoliticas a sido llamada “muerte por miles de cortes chicos”5

Celulas CD8 T

Las células CD8T incluyen el CTLs y las células supresoras. CTLs es parte de la respuesta TH1 y es importante para eliminar las células infectadas por virus y las células tumorosas. Las células T CD8 pueden también secretar citocinas de cómo las TH1. No se sabe mucho de las celulas supresoras.
La respuesta de CTL se inicia cuando precursores de CTL en el nodo linfatico son estimulados por la union de su TCR y CD8 al péptido antigenico en moléculas de MHC y una señal coestimuladora de IL-2 o una interacción CD28-B7 con células dendríticas o macrófagos (ver figura).
[pic]

La presentación del antígeno puede ser el resultado de una infección de virus del APC o causado por la presentación cruzada de un antígeno adquirido en el sitio de la infección o tumor por un DC. Las células CD8 T activadas dividen y diferencian en CTLs maduro. Durante un desafío vírico de ratones, los números de CTLs específico aumentaran hasta 100.000 veces. Cuando el CTL activado y encuentra una célula del objetivo, ata apretadamente por interacciones del TCR con antígeno soportatando la clase I de moléculas de proteínas y adhesión de MHC en ambas células (semejante al fin de una cremallera). Los granulos que contienen moléculas tóxicas, granzimas (esterasas), y una proteína formadora de poro (perforin) que se mueve al sitio de la interacción y libera su contenido en el bolsillo (sinapsis inmune) formado entre la célulade T célula y el objetivo. La perforina engendra hoyos en la membrana de la célula del objetivo para permitir el contenido de granulo para entrar e inducir apoptosis (la muerte programada de la célula) en la célula del objetivo. Las células CD8 T pueden iniciar también apoptosis en células de objetivo por la interacción del FasL en la célula T con la proteína de Fa en la superficie de la célula del objetivo.
FasL es un miembro de la familia de TNF de proteínas, y Fas son un miembro de la familia de receptor de TNF de proteínas. La Apoptosis es caracterizada por la degradación de la célula del objetivo ADN en fragmentos distintos de aproximadamente 200 pares e interrupción despreciables de membranas internas. Las células se encogen en cuerpos de apoptoticos, que son prontamente fagocitados por células macrófago y dendriticas. La Apoptosis es un método limpio de la muerte de la célula, no com ola necrosis, que causa neutrofilia y causa daño adicional del tejido. Las células TH1 CD4 T expresan también FasL y pueden iniciar apoptosis en células de objetivo.4

Apoptosis en los Linfocitos

Existen muchas situaciones biológicas en que mueren células y se eliminan mediante fagocitosis sin que se produzca una reacción inflamatoria potencialmente perjudicial. Por ejemplo, durante la embriogenia se produce un remodelado de los tejidos y órganos mediante un equilibrio entre la división y la muerte celular; asimismo, las reducciones fisiológicas de las concentraciones circulantes deciertas hormonas provocan la muerte de las células hormonodependientes. En estas situaciones, la muerte celular se produce por un proceso denominado apoptosis, que se caracteriza por la aparición de roturas en el ADN, condensación y fragmentación del núcleo, formación de vesículas en la membrana plasmatica, alteraciones en la distribución lipídica de la membrana y desprendimiento de las células de la matriz extracelular. Las células en apoptosis son fagocitadas rapidamente porque expresan en su superficie moléculas que son reconocidas por una serie de receptores presentes en los fagocitos. Este tipo de muerte celular fisiológica es muy distinta de la necrosis, en la que se rompe la integridad de la membrana plasmatica y se libera y degrada enzimaticamente el contenido de la célula, lo que provoca un proceso inflamatorio patológico. En el sistema inmunitario, la apoptosis es muy importante para eliminar los linfocitos innecesarios y potencialmente perjudiciales en muchos estadios madurativos y tras la activación de los linfocitos maduros. En las secciones siguientes describiremos los mecanismos y la regulación de la apoptosis, centrandonos en los linfocitos. La función fisiológica de la apoptosis en el sistema inmunitario se analizara en este y otros capítulos.

INDUCCIÓN DE APOPTOSIS EN LOS LINFOCITOS.

La inducción de la apoptosis supone la activación de unas enzimas citosólicas denominadas caspasas. Las caspasas son cisteína proteasas (es decir, proteasas con aminoacidos decisteína en su región catalítica) que se llaman así porque degradan sus sustratos en residuos de acido aspartico. Las caspasas estan presentes en una forma inactiva (zimógeno, o enzima inactiva) en el citoplasma de la mayoría de las células. En esta forma inactiva, una caspasa esta compuesta de una única cadena polipeptídica que incluye un prodominio y un dominio catalítico. Las caspasas se activan a sí mismas mediante la escisión tras residuos de acido aspartico, de forma que la caspasa activa que se genera es un dímero con dos subunidades catalíticas. Hasta la fecha se han descrito catorce caspasas, pero es probable que este número aumente. Algunas caspasas actúan como iniciadores del proceso de la apoptosis, a menudo escindiendo y, por tanto, activando a otras caspasas que actúan como efectoras o ejecutoras, degradando múltiples sustratos que provocan la fragmentación nuclear y el resto de cambios característicos de la apoptosis. En los linfocitos, la activación de las caspasas y la posterior apoptosis puede inducirse por dos vías distintas, una asociada a cambios en la permeabilidad mitocondrial y otra a señales originadas en los receptores de muerte celular localizados en la membrana plasmatica. Los mecanismos de inducción de estas dos vías se ilustran en la Figura A y su sustrato bioquímico en la Figura B.

Muerte celular pasiva como resultado de la desaparición de estímulos de supervivencia: la vía intrínseca, o mitocondrial, de la apoptosis.
Si los linfocitos se venprivados de los estímulos necesarios para su supervivencia, tales como factores de crecimiento o coestimuladores (en el caso de linfocitos T), se produce un rapido aumento de la permeabilidad de las membranas mitocondriales y se liberan al citoplasma varias proteínas, como el citocromo c. El citocromo c actúa como un cofactor de una proteína denominada factor activador de la apoptosis 1 (Apaf-1) en la activación de una enzima, la caspasa-9, que inicia esta vía de la apoptosis. Otras proteínas liberadas desde las mitoconclrias pueden bloquear directamente las funciones antiapoptósicas normales de los miembros de la familia Bel, lo que nuevamente da lugar a la muerte celular. Esta vía de la apoptosis se conoce como muerte celular pasiva porque no requiere ninguna señal activa secundaria a la activación de los receptores de muerte celular. (Es de destacar, sin embargo, que todas las vías de la apoptosis son inducidas activamente por enzimas y por la degradación de las proteínas.) Esta forma de apoptosis también se llama muerte celular programada, o muerte «por abandono», lo que implica que muchas células estan programadas para morir a menos que reciban estímulos de supervivencia, de tal forma que mueren si son abandonadas (es decir, no reciben estos estímulos). Las lesiones del ADN provocadas por la irradiación, ciertos farmacos quimioterapicos y los glucocorticoides pueden desencadenar la apoptosis de las células diana por la vía mitocondrial. Ademas, el reconocimiento antigénico aisladopuede desencadenar la translocación mitocondrial de miembros proapoptósicos de la familia Bel (tales como Bim, Bax y Bak), que bloquean las acciones protectoras de los miembros antiapoptósicos, lo que finalmente provoca la muerte celular.

Muerte celular inducida por activación y mediada por receptores de muerte celular: la vía extrínseca, o mediada por receptores, de la apoptosis.
La segunda vía de la apoptosis en los linfocitos se desencadena tras la unión de ligandos a receptores de muerte celular presentes en la superficie. Los receptores mejor definidos pertenecen a una familia de proteínas con dominios extracelnlares homólogos ricos en cisteína. Los primeros miembros identificados de esta familia fueron los receptores del factor de necrosis inmoral (TNF), aunque también se incluyen otras proteínas como Fas y CD40. Las regiones citoplasmicas de los diferentes miembros de esta familia estan formadas por un «dominio de muerte celular» conservado o un dominio que se une a moléculas de señalización y activa a factores de transcripción. (La vía que activa la transcripción por los receptores de TNF se describe en el Capítulo 11, Recuadro 11-1.) Los dos receptores mejor descritos de esta familia son Fas (CD95) y el receptor de TNF tipo I. Aquí nos centraremos en Fas como prototipo porque su función en la regulación de los linfocitos esta mejor comprobada. Fas es una proteína de superficie de 36 kD que, tras su unión a anticuerpos específicos, desencadena la apoptosis de lascélulas que lo expresan. Los linfocitos, al igual que otros muchos tipos ceíulares, expresan Fas. El ligando de Fas (FasL) es una proteína de membrana homotrimérica que se expresa fundamentalmente en los linfocitos T una vez han sido activados por su antígeno e IL-2.

Cuando los linfocitos T maduros son estimulados repetidamente por antígenos, acaban coexpresando Fas y FasL. FasL se une a Fas en la misma célula o en células adyacentes, formandose grupos de tres o mas moléculas de Fas. Entonces, los dominios de muerte intracelulares de estos receptores agrupados por Fas se unen a una proteína adaptadora que contiene un dominio de muerte citosólico y que se llama FADD (del inglés, dominio de muerte asociado a Fas). FADD, por su parte, se fija a la forma inactiva de la caspasa-8 (véase la Figura B), la cual experimenta una autoactivación catalítica y es entonces capaz de activar a otras caspasas efectoras y desencadenar la apoptosis. Esta vía de la apoptosis se llama muerte celular inducida por activación, dado que se ve inducida por la activación linfocítica (y no por la ausencia de estímulos de supervivencia). El receptor de TNF tipo I probablemente desencadena una vía de muerte celular similar. Aunque este receptor no se une directamente a FADD, su dominio citoplasmico sí lo hace a una proteína homologa denominada TRADD (del inglés, dominio de muerte asociado al receptor de TNF) que puede reclutar a F.ADD para que forme parte del complejo. La función fisiológica de los receptoresde TNF en la regulación de la supervivencia de los linfocitos y en la autotolerancia no esta bien establecida. Se ha de señalar que la apoptosis inducida por el reconocimiento anti-génico, en la que participa la vía mitocondrial, también se ha denominado muerte celular inducida por activación, ya que aparece tras la activación por el antígeno.
La muerte celular pasiva por la vía mitocondrial la muerte celular inducida por activación a través de los receptores de muerte celular difieren en los estímulos que las desencadenan y también, como veremos mas adelante, en su regulación y sus funciones principales (véase la tabla). En algunas células no lin-focíticas, como los hepatocitos, las señales inducidas por Fas provocan un aumento de la permeabilidad mitocondrial. de forma que las dos vías apoptósicas pueden actuar conjuntamente para desencadenar la apoptosis. La mayoría de las proteínas induc-toras y reguladoras de la apoptosis conocidas son productos de genes que son homólogos a otros inicialmente identificados como reguladores de la apoptosis en el gusano Caenorhabditis elegans.
Durante el desarrollo de este gusano, células concretas van muriendo según una secuencia precisa, de tal forma que pueden definirse exactamente las consecuencias sobre la muerte o la supervivencia celular de cualquier manipulación genética. Se conocen varios genes ced (de cA ífeath abnormal, muerte celular anómala) diferentes y se han identificado sus homólogos en los mamíferos. Caspasa 9 eshomologa a Ced-3, Apaf-1 a Ced-4 y la proteína antiapoptósica Bcl-2 (véase mas adelante) a Ced-9.

Mecanismos efectores de la apoptosis
Una vez que caspa-sa-9 o caspasa-8 adquieren actividad proteolítica, escinden y activan otras caspasas electoras, tales como caspasa-3 y caspasa-6. Estas enzimas actúan sobre una gran variedad de sustratos, como nucleasas y proteínas de la membrana nuclear, para iniciar la fragmentación del ADN y la rotura nuclear, que son los rasgos característicos de la apoptosis. (No todas las caspasas de los mamíferos estan implicadas en la muerte celular. La primera enzima identificada de este grupo, que hoy se conoce como cas-pasa-1, actúa en la conversión de la forma precursora de la citocina IL-1|3 en su forma activa, por lo se llamó originalmente enzima conversora de IL-1 [ICE]. A partir de este nombre, la caspasa-8 se llamó originalmente ICE de tipo FADD o FLICE.)
REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS. La muerte programada de los linfocitos (muerte celular pasiva) puede evitarse mediante varios estímulos activadores, tales como el reconocimiento específico, los factores de crecimiento (como la citocina IL-2) v la coestimulación (p. ej., unión de CD28 de los linfocitos T con moléculas B7 de las CPA). Todos estos estímulos inducen la expresión de proteínas antiapoptósicas de la familia Bel. El primer miembro identificado de esta familia se denominó Bcl-2, va que fue el segundo oncogén descubierto en linfomas B humanos. Bcl-2 v su homólogo Bcl-x inhiben la apoptosisal bloquear la liberación mitocondrial de proteínas antia poptósicas, como el citocromo c, e inhibir la activación de cas-pasa-9 (véase la Figura B). Se han identificado otros miembros de la familia Bel que forman homo y heterodímeros y que pueden ser fosforilados en respuesta a determinados factores de crecimiento, por lo que regulan su actividad. En la actualidad hay muchos laboratorios investigando los detalles de estas interacciones. Otras proteínas de la familia Bel son proapoptósi-cas. Por ejemplo, una proteína denominada Bid (que contiene un dominio homólogo a los de Bel) se une y bloquea la actividad de Bcl-2, con lo que favorece la apoptosis. Otra proteína relacionada, denominada Bim, que puede inducirse por el reconocimiento antigénico, antagoniza a Bcl-2 y también favorece la apoptosis. Se conocen otros muchos miembros proapoptósicos y antiapoptósicos de esta familia. Sin embargo, no parece que estas proteínas bloqueen la apoptosis inducida por Fas/receptor de TNF en la mayoría de los tipos celulares.
La muerte celular inducida por activación a través de la vía de Fas se ve impedida por una proteína denominada FLIP (proteína inhibidora de FLICE) que presenta un dominio de muerte celular pero carece de un dominio de tipo caspasa. FLIP puede unirse a la proteína adaptadora FADD o a la forma inactiva de la caspasa-8 en el citoplasma, aunque no puede activarla. Así, inhibe de forma competitiva la unión de caspasa-8 al complejo proteico asociado a Fas, con lo quebloquea la apoptosis. Los linfocitos T vírgenes contienen gran cantidad de FLIP y su activación en presencia de IL-2 reduce la expresión de esta molécula. Por esta razón, la vía de Fas esta inactiva en los linfocitos T vírgenes, lo que permite que se produzcan respuestas estimuladas por an-ü'genos, pero se activa tras la estimulación de los linfocitos T para evitar las respuestas a encuentros repetidos con el antígeno.

FUNCIÓN FISIOLÓGICA DE LA APOPTOSIS EN LOS LINFOCITOS.
La muerte celular programada, o pasiva, desempeña una función esencial en la regulación del número de linfocitos en muchos estadios madurativos y durante su activación. Los linfocitos inmaduros que no expresan receptores antigéni-cos funcionales o no superan los procesos de selección positiva mueren por abandono (véase el Capítulo 7). Tras su maduración, si los linfocitos vírgenes no encuentran el antígeno para el que son específicos, mueren por apoptosis. Después de la activación por el antígeno, gran parte de la progenie de los linfocitos activados también muere al desaparecer el antígeno. En todas estas situaciones, los linfocitos no reciben los estímulos de supervivencia que les protegerían de la muerte celular programada. Como cabe esperar, la expresión excesiva de Bcl-2 o Bcl-x como transgenes en los linfocitos T o B induce una mayor supervivencia de los linfocitos inmaduros y una respuesta inmuni-taria prolongada. Por tanto, esta vía de la apoptosis es crítica para mantener la homeostasis en el sistemainmunitario.
La muerte celular inducida por activación y mediada por Fas parece ser mas importante para evitar la activación incontrolada de los linfocitos (p. ej., en presencia de autoantígenos abundantes y persistentes). La función de Fas ha suscitado un gran interés a partir de la observación de que en dos cepas de ratones que desarrollan enfermedades autoinmunitarias como consecuencia de mutaciones únicas recesivas, los defectos radican en Fas o FasL. Estas fueron las primeras enfermedades inmunita-rias sistémicas en las que se demostró que la causa era una alteración de la apoptosis. También se han descrito algunas enfermedades similares en seres humanos. En el Capítulo 18 volveremos a analizar estas enfermedades autoinmunitarias. La selección negativa de los timocitos inmaduros que tienen con tacto con concentraciones altas de autoantígenos también se debe a una muerte celular inducida por activación, aunque no parece depender de Fas ni de los receptores de TNF. La vía de Fas parece evitar la activación incontrolada de los linfocitos en respuesta a infecciones persistentes (p. ej., algunas infecciones víricas), aunque todavía no se ha conseguido establecer la importancia de esta vía en la homeostasis normal del sistema inmunitario. Ademas de su papel en el mantenimiento de la tolerancia periférica a los antígenos propios, la muerte celular mediada por Fas:FasL puede desempeñar otras funciones. La ci-tólisis por los linfocitos T citotóxicos (LTC) CD8* esta mediada en partepor la unión de FasL presente en los LTC con moléculas de Fas de las células diana (véase el Capítulo 13). Dos tejidos que se consideran «lugares inmuno privilegiados», los testículos y los ojos, expresan FasL de forma constitutiva. Se postula que FasL destruye los leucocitos que penetran en los tejidos, impidiendo por tanto una respuesta inmunitaria local, que es el rasgo característico de un santuario inmunológico. Sin embargo, estos datos son controvertidos y pueden no aplicarse a todas las especies. El valor fisiológico de estas características inmunológicas especiales en estos tejidos y en el sistema nervioso central no se conoce del todo. La función fisiológica de la apoptosis inducida por el reconocimiento antigénico sin segundas señales tampoco se comprende bien, aunque se piensa que puede ser importante en la homeostasis v la autotolerancia.6

Bibliografía:

New england Journal of Medicine (3 articulos en disco)

1) Texto atlas de histologia, Leslie P. Garthner, PhD. Editorial Mc Graw Hill Interamericana, segunda edicion, 2002.

2) Medical physiology, Guyton y Hall, Elsevier Saunders, eleventh edition, 2006.

3) Harrison’s principles of internal medicine, Kasper, Mc Graw Hill, 16th edition, 2005.

4) Medical Microbiology, Patrick R. Murray, fifth edition, Elsevier mosby, 2005.

5) Biochemistry, Jeremy M. Berg, Freeman, Fifth edition, 2001

6) Inmunologia Celular y molecular, Abul K. Abbas, Elsevier Saunders, quiinta edicion, 2004