TIPOS DE ANTIBIÓTICOS

Uno de los grupos de antibióticos mas importantes, es el grupo de los -lactamicos. Estos antibióticos incluyen penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas.El primer antibiótico -lactamico fue la peniciliona G, es activo principalmente frente a bacterias Gram positivas. Su acción esta restringida a las bacterias Gram positivas debido a que las bacterias Gram negativas son impermeables a este antibiótico.Los antibióticos -lactamicos son potentes inhibidores de la síntesis de la pared celular. Una importante característica de la síntesis de la pared celular es la reacción de transpeptidación que da como resultado la unión, mediante enlaces transversales, de dos cadenas de peptidoglicanos. Las enzimas que cumplen esta tarea, las transpepidasas, son ademas capaces de unirse a la penicilina u otros antibióticos. Por eso es que estas transpeptidasas se conocen con el nombre de proteínas de unión a las penicilinas (PBPs, de penicillin binding proteins). Las PBPs se unen muy frecuentemente a la penicilina y ya no pueden seguir catolizando la reacción de la transpeptidasa. La pared celular continúa sintetizandose pero ya no tiene enlaces transversales y se va haciendo cada vez mas débil a medida que se va depositando el esqueleto de peptidoglicano. Ademas, el complejo antibiótico-PBP estimula la liberación de autolisinas que dirigen la pared celular existente. El resultado es una pared celular debilitada y finalmente degradada.Las cefalosporinasEstos son otro grupo de antibióticos clínicamente importante que forman parte de los -lactamicos. Difieren estructuralmente de las penicilinas porque poseen un anillo de dihidrotiacina de seis miembros. Las cefalosporinas tienen el mismo modo de acción que las penicilinas. Esdecir, que se unen irreversiblemente a las PBPs, e impiden la formación de los enlaces transversales del peptidoglicano. En general, las cefalosporinas tienen un espectro de actividad mas amplio que las penicilinas y con frecuencia son mas resistentes a la acción de las enzimas que destruyen los anillos -lactamicos.Las tetraciclinasLas tetraciclinas son un importante grupo de antibióticos que tienen gran utilidad clínica. Fueron unos de los primeros llamados antibióticos de amplio espectro, que inhiben a casi todas las bacterias Gram positivas y Gram negativas. La estructura basica de estos antibióticos consta de un sistema con un anillo naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos componentes. La clorotetraciclina, por ejemplo, tiene un atomo de cloro, mientras que la oxitetraciclina tiene un hidroxilo adicional y no tiene cloro. Estos tres organismos se producen por microorganismos pero en el mercado existen t<mbién tetracicclinas semisintéticas en las que, por procedimientos químicos.Al igual que la eritromicina y los aminoglicósidos, la tetraciclina es un inhibidor de la síntesis de proteína. Interfiere con la función de la subunidad ribosómica 30S.

Las tetraciclinas y los antibióticos -lactamicos son los dos grupos mas importantes de antibióticos de aplicación médica. Las tetraciclinas también se usan en medicina veterinaria y en algunos países se usan como suplemento nutricional para aves y cerdos.

Desde el punto de vista medico, la resistencia de los antibióticos, se define como la falta de respuesta clínica a su administración. A pesar de los recursoscon los que se cuenta en la actualidad, aún resultan muy difíciles simular las situaciones dinamicas presentes en el hospedero, como son el entornobioquímico, las concentraciones fluctuantes del farmaco y la falta de penetración de éste a los espacios anatómicos o fisiológicos que se encuentran infectados.
Existe una gran variedad de compuestos químicos capaces de impedir el crecimiento de las bacterias. A estos compuestos se les ha denominado antibióticos o antimicrobianos. En la naturalezase encuentran bacterias que son, por sí mismas, resistentes a los antibióticos, y bacterias que pueden llegar ser resistentes debido a mutaciones. Los genes involucrados en la resistencia se localizan en el cromosoma y en elementos genéticos móviles, como son los plasmidos y los transposones.6
Palabras clave: resistencia bacteriana, antibióticos
antimicrobianos, mecanismos moleculares.
Generalidades
Antibióticos
Sustancias químicas sintetizadas por microorganismos que poseen acción antimicrobiana. Desde el punto de vista practico existen distintos tipos de antimicrobianos:
* Desinfectantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y eliminan la carga microbiana total.
* Sanitizantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen la carga microbiana total.
* Antisépticos: reducen y controlan la presencia de microorganismos potencialmente patógenos, sólo se pueden aplicar externamente en seres vivos (piel y/o mucocas)
* Antimicrobianos de uso sistémico: reducen y controlan la presencia de microorganismos que han invadido los tejidos. Actúan en el organismo, pudiendo ser ingeridos (vía oral), absorbidos por piel (apósitos) y/o inyectados.
Los agentes antimicrobianos de uso sistémico se pueden clasificar según su origen, efecto antimicrobiano , espectro de actividad y mecanismo de acción.
Origen:
* Naturales: se obtienen a partir de microorganismos(hongos, Bacterias, etc.)
* Sintéticos: se obtienen totalmente por síntesis química.
* Semisintéticos: se obtienen por modificaciones químicas de antimicrobianos naturales, con el fin de mejorarlos.
Efecto:
* Bacteriostatico: la maxima concentración no tóxica que se alcanza en suero y tejidos impide el desarrolloy multiplicación de los microorganismos, sin destruirlos, pudiendo éstos multiplicarse nuevamente al desaparecer el agente antimicrobiano. Sirven para complementar los mecanismos defensivos del huésped.
* Bactericida: su acción es letal sobre los microorganismos bacterianos, por lo que éstos pierden irreversiblemente su viabilidad o son lisados.
1.
2. Espectro de actividad
Amplio:actúan sobre un gran número de especies microbianas. TETRACICLINA.
Intermedio: actúan sobre un número limitado de microorganismos. MACROLIDOS.
Reducido: actúan sobre un pequeño número de especies microbianas. POLIMIXINA.
Mecanismo de acción:
* Inhibición de la síntesis de la pared celular.
* Alteración de la permeabilidad celular.
* Inhibición de la síntesis proteica.
* Inhibición de la síntesis de DNA y RNA.
Los antimicrobianos de uso sistémico deben reunir las siguientes características:
* Deben ser mas bactericidas que bacteriostaticos.
* Deben mantenerse activosen presencia de plasma y líquidos corporales.
* Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos.
* Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes genética o fenotípicamente.
* No deben ser tóxicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mínimos para el huésped.
* La concentración activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debemantenerse durante un tiempo prolongado.
* Deben ser hidrosolubles y liposolubles.6
PRINCIPALES MECANISMOS EN LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS.
Mecanismos de actividad antibiótica.
Los principales mecanismos se pueden agrupar de la siguiente manera. Para destruir bacterias, los antibióticos deben penetrar por la pared de éstas sin que sean metabolizados intrínsecamente, y actuar en el 'blanco'. De este modo, para conocer los mecanismos de resistencia es de suma importancia entender la forma en que actúa cada clase de antibióticos. Practicamente todos los agentes antimicrobianos obstaculizan funciones críticas dentro de la bacteria6. Varias actividades bioquímicas son especialmente vulnerables a la interferencia por los antibióticos, por ejemplo, la síntesis de la pared celular bacteriana y la función de sus membranas, la síntesis de proteínas, el metabolismo de acidos nucleicos y las vías metabólicas intermedias.
Disminución de la permeabilidad hacia el antibiótico.
* Inactivación del antibiótico.
* Modificación química del blanco sobre la que actúa el antibiótico.
* Síntesis de una enzima resistente.7
* Enzimas que inactivan a los antibióticos.
El mecanismo de resistencia mas común a los antibióticos es su inactivación por mecanismos enzimaticos. Algunas enzimas inactivadoras de farmacos quiza fueron formadas para evitar el 'suicidio' por especies productoras de antibióticos. Transferidas a otra especie, los genes de tales enzimas inactivadoras ocasionan resistencia a los antibióticos. Los ejemplos clasicos de enzimas con tales propiedades son las b -lactamasas, las modificadoras de aminoglucósidos y la cloranfenicol acetiltransferasa.
Las b -lactamasas hidrolizan el anillo b -lactamico de las penicilinas ylas cefalosporinas, y lo transforman en el derivado inactivo acido peniciloico. Los grampositivos y los gramnegativos producen b -lactamasas. Las de los grampositivos son mas activas contra penicilinas y en menor grado contra las cefalosporinas. Por la estructurasimple de la pared bacteriana que caracteriza a los grampositivos, las b -lactamasas de grampositivos son enzimas inducibles secretadas al entorno, las de las gramnegativos son mucho mas heterogéneas y pueden ser constitutivas o inducibles. La estructura parietal mas compleja de los microorganismos gramnegativos, con una membrana interna y otra externa, permite la síntesis de b -lactamasas dentro del citoplasma y su excreción al espacio periplasmico. Por el mecanismo mencionado, los gramnegativos, en forma constitutiva, producen cantidades relativamente pequeñas de enzima, que impiden el acceso de los antibióticos b -lactamicos activos, a los 'blancos' presentes en la membrana, que son las Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBP).1
Como sabemos, los ß-lactamicos forman complejos covalentes estables con algunas de las PBPs (peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisinas se inactiven. Pues bien, existen indicios de que las ß-lactamasas serían unas 'autolisinas' evolucionadas que en vez de formar complejos estables con los ß-lactamicos, se habrían especializado en cortar el anillo lactamico (dando acido peniciloico) a expensas de su actividad transpeptidasa original.7
INACTIVACIÓN ENZIMATICA DEL ANTIBIÓTICO.
Las enzimas que modifican aminoglucósidos constituyen el mecanismo primario de resistencia adquirida a tales farmacos en grampositivos y gramnegativos. Las tres clases principales de dichas enzimas son las acetiltransferasas, las fosfotransferasas y lasadeniltransferasas. Cada una modifica al aminoglucósido por transferencia del grupoquímico indicado por ejemplo, un acetilo, un fosforilo o un adenilo a la cadena lateral especifica. La nomenclaturase basa en el grupo químico desplazado y el sitio al cual es transferido. Por ejemplo, la enzima que fosforila el grupo 3’-fosfotransferasa (APH [3’]) Se conocen innumerables subgrupos de enzimas que sirven como sustratos a los aminoglucósidos; se les designa con números romanos. Al parecer, la modificación de los aminoglucósidos no inactiva el farmaco a nivel extracelular, sino que, mas bien, disminuye el transporteo la modificación del medicamento durante la fase de transporte con menor unión a ribosomas.
DISMINUCIÓN DEL ACCESO DE LOS ANTIBIÓTICOS.
El acceso de los antibióticos a sus 'blancos' intracelulares es un factor importante para valorar la susceptibilidad de los microorganismos a ellos. (figura 1) Muchos gramnegativos son 'intrínsecamente' resistentes a clases amplias de antibióticos, por su complicada estructura de membrana, que no permite la penetración de los farmacos; por lo contrario, los estreptococos y los enterococos son resistentes a los aminoglucosidos, por la poca permeabilidad de su pared. Los principales mecanismos primarios de disminución del acceso de los antibióticos a las bacterias son una menor permeabilidad de la membrana externa, salida activa del farmaco y 'atrapamiento' del antibiótico. La menor permeabilidad de la membrana externa de los gramnegativos es un mecanismo común de resistencia a múltiples antibióticos, dicha membrana es una bicapa de lípidos asimétrica, compuesta de lipopolisacaridos (LPS) en la 'hojilla' externa, y fosfolípidos en la interna. En la bicapa estan intercaladas proteínastransmembrana, como las porinas, que forman conductos llenos de agua a través de la membrana externa. Los antibióticos hidrófobos, como la tetraciclina, penetran en la bacteria por difusión a través de la bicapa lípida, en tanto que los hidrófilos, incluidos los b -lactamicos, algunas quinolonas y los aminoglucósidos, utilizan conductos de porina para penetrar por el espació periplasmico.9
Otro mecanismo de captación referente a los aminoglucósidos es la llamada vía 'autopromovida' presente en P. Aeruginosa: los aminoglucósidos desplazan los cationes divalentes que estabilizan la interacciónde los lipopolisacaridos y las porinas en la hojuela externa de la membrana externa, y asi permiten la penetración de los farmacos. Los cambios en la cantidad, la estructura y la función de las porinas y los LPS pueden ocasionar resistencia a b -lactamicos, tetraciclina, quinolonas y cloranfenicol, como resultados de una disminución de número de poros o de su diametro en los conductos de porina transmembrana.1

Figura 1. - MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS b -lactamicos .
INTERES CLÍNICO DE LA RESISTENCIA BACTERIANA.
La base genética de la resistencia guarda relación íntima con los mecanismos bioquímicos de este fenómeno, y es importante para precisar la rapidez con que puede surgir la resistencia a los antibióticos en una población bacteriana. Un ejemplo es la resistencia mediada por plasmidos mas a menudo es consecuencia de la síntesis de una enzima inactivadora de antibióticos, y esta muy extendida tanto dentro de cada especie en particular como entre organismos afines. La resistencia puede ser mediada por cromosomaso plasmidos; en el primer caso puede deberse a una mutación genética o un cambio en la regulación genética.8