METASTASIS

Metástasis es la capacidad de los tumores de producir implantes discontinuos de la masa tumoral principal. Es el signo más incontrovertible de malignidad. En general, cuanto mayor es un tumor mayor es la posibilidad de producir metástasis, aunque a veces se encuentran tumores de muy pequeño tamaño que han producido metástasis precoces. que incluso producen, sintomatología clínica antes que el tumor primitivo, y viceversa, tumores muy grandes, de crecimiento lento que no han dado aún metástasis. Alrededor del 30% de las neoplasias han producido metástasis en el momento del diagnóstico. a. Mecanismos de invasión y metástasis El proceso de metástasis se establece en tres etapas: destrucción de la matriz extracelular e invasión penetración y diseminación del tumor y colonización en un tejido alejado. Las integrinas en la membrana sirven como receptores de diferentes elementos de la matriz. Así. las células se adhieren a la fibronectina y laminina de la membrana basal del vaso. a la que disuelven parcialmente con enzimas específicas. y entran a la circulación sanguínea para, a cierta distancia, volver a adherirse a la pared, atravesarla otra vez. ahora en dirección opuesta y asentarse en un nuevo territorio. La capacidad de metástasis de un tumor está en relación con la cantidad de integrinas presentes en las células neoplásicas. En los vasos sanguíneos, las células tumorales aisladas o en pequeños grupos (émbolos) pueden circular hasta lugares muy alejados, aunque muchas de ellas son destruidas por células naturalkillers (NK) y por células inmunes específicas (linfocitos T CD8+). Las células en la sangre se agrupan formando racimos de células. cuya adhesión es favorecida por las integrinas de la membrana, las plaquetas y proteínas plasmáticas como el fibrinógeno. Las células agrupadas tienen muchas más posibilidades de sobrevivir que las aisladas. Las células tumorales se adhieren con facilidad alas células endoteliales, muy ricas en moléculas de adhesión. 3. Colonización en un tejido alejado Las células tumorales se adhieren a las endoteliales, las cuales se retraen dejando espacios en los que la membrana basal queda desnuda. Las células tumorales se cuelan por estos espacios, situándose entre el endotelio y la membrana basal y proceden a la digestión de esta membrana. Una vez han atravesado la membrana basal, se multiplican. La existencia de receptores específicos en las células endoteliales de un tejido u órgano determinado o la liberación de sustancias quimiotácticas para las células

1. Destrucción de la matriz extracelular e invasión. Las células tumorales liberan enzimas degradantes como cisteinproteinasas (catepsina B, elastasa, heparinasa), serinproteinasas (activador del plasminógeno) y colagenasas (invadolisina, matrilisina, estromelisina y colagenasa intravenosa). Cada una de estas enzimas son específicas para cada componente de la matriz extracelular. Las células neoplásicas se desprenden de la masa tumoral, degradan la matriz extracelular y membranas basales, y atraviesan activamente los tejidos hasta alcanzar un vaso linfático o sanguíneo, o una cavidad serosa. 2. Penetración y diseminación.
neoplásicas, justificaría la predilección de algunos tumores por metastatizar en un tejido u órgano determinado, lo que se conoce con el nombre de metástasis órgano selectiva. La propiedad de las células neoplásicas de dar metástasis en un órgano concreto tras diferentes pasos no es una mera adaptación: lo que se consigue con los diferentes pasos es seleccionar aquella subpoblación que ya inicialmente tenía esa propiedad. Parece ser que tal propiedad reside en la membrana plasmática, probablemente en los antígenos de hístocompatibilidad. moléculas de adhesión y receptores. Experimentalmente se ha conseguido abolir las propiedades de metastatización de una célula por transferencia de genes, que regulan estos antígenos y viceversa, convertir una célula no metastatizante en metastatizante. b. Vías de metastatización Las vías que pueden seguir las células tumorales para originar metástasis son: vía linfática vía sanguínea vía serosa cavidades cerebrospinales y vía intracanalicular

y al conducto torácico, desde donde alcanzan la circulación sanguínea y pasan al pulmón. La vía linfática es seguida principalmente por los carcinomas. Constituyen una excepción relativa los carcinomas de riñón, hígado y folicular de tiroides, que suelen seguir la vía sanguínea. En ocasiones se producen metástasis retrógradas, fáciles de explicar antela obliteración de una cadena ganglionar. A veces se producen metástasis ganglionares a distancia del tumor principal: son las llamadas “skip metástasis”. Pueden deberse a que el órganoneoplásico emigró durante la época embrionaria y mantiene conexiones linfáticas con su primitiva localización. 2. Metástasis por vía sanguínea. Como ya quedó señalado, las células tumorales pueden alcanzar la vía sanguínea de varias formas. La más común es la de la invasión de capilares y vénulas intratumoráles. Siguen esta vía fundamentalmente los sarcomas, que suelen producir nódulos metastásicos múltiples en los pulmones. También le siguen algunos carcinomas, sobre todo el del hígado, riñón y el folicular de tiroides. Una vez en la sangre, las células tumorales o los émbolos tumorales terminan deteniéndose generalmente en el lecho capilar próximo. No obstante, no es ésta una regla fija: como veremos más adelante. es frecuente que grupos de células tumorales salven el primer filtro capilar y metastaticen en otros territorios. Los órganos que con más frecuencia se afectan por metástasis sanguíneas son el hígado. los pulmones y los huesos. Por vía sanguínea también pueden producirse metástasis retrógradas. Por este mecanismo se producen en ocasiones metástasis de carcinoma de próstata en vértebras lumbares, o de pulmón en vértebras torácicas. Lo hacen siguiendo el plexo venoso vertebral, y se ven facilitadas por el aumento de presión en la cavidad abdominal en casos de estreñimiento. o en la cavidad torácica en golpes de tos. 3. Metástasis por vía serosa. Los tumores de los órganos torácicos o abdominales alcanzan con frecuencia las superficies serosas y se extienden por ellas. originando el cuadro de la carcinomatosis peritoneal o pleural. Este tipo de metástasis es muy frecuente en el carcinoma de ovario. Cuando el tumor que se siembra en el peritoneo tiene capacidad de fabricar moco, como ocurre con algunos carcinomas de apéndice, ovario o páncreas, se origina una siembra peritoneal generalizada que se denomina seudomixoma peritoneal. 4. Cavidades cerebrospinales. Los tumores cerebrales malignos, primarios o secundarios. pueden llegar a la superficie meníngea o ependimaria y por estas cavidades, siguiendo la circulación del líquido cefalorraquídeo, sembrarse a distancia. El estudio del líquido cefalorraquideo puede permitir el diagnóstico citológico del tumor. 5. Vía intracanalicular.

Ésta es una vía discutida. Son ejemplos de esta vía el carcinoma de ovario que aparece en la trompa o en el endometrio o un carcinoma de pelvis renal que “metastatiza” a uréter o vejiga urinaria c. Aspectos morfológicos comunes de las metástasis Algunos principios permiten comprender mejor las metástasis desde el punto de vista morfológico. La primera manifestación de un tumorpuede ser una metástasis. Las metástasis no siempre aparecen en terrenos de las vías de la circulación correspondientes. Un tumor puede producir una metástasis y después desaparecer por una reacción inmune o infarto. Una metástasis puede semejar un tumor primitivo. Las características anatómicas locales pueden influir en la aparición precoz o tardía de metástasis. Determinados tumores presentan mayor afinidad metastásica por ciertos órganos. El gen de las moléculas de adhesión CD44 es un candidato prometedor para estudiar como posible marcador de invasión y metástasis tumoral. Algunos oncogenes, como p53, fos. ras y nm23, se han relacionado con la capacidad de metástasis de un tumor. La integrina VLA-4 comúnmente relacionada con el tráfico de linfocitos, se desregula en las células neoplásicas.

Para que se produzca la invasión y la metastatización las células neoplasicas deben adquirir cualidades especiales. Las células neoplásicas deben desarrollar varias cualidades para poder metastizar. Dentro de cualquier tumor primario es probable que solo una proporción de las células adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genéticas adicionales como parte de las anomalías del crecimiento celular. Para atravesar la membrana basal hacia la matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las células neoplásicas deben expresar moléculas superficiales de adhesión (especialmente integrinas especificas que se unen a la laminina y la fibronectina). Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, lascélulas también deben ser móviles y capaces de emigrar. La producción de enzimas que degradan la matriz extracelular parece ser un factor importante de la metastatización; uno de los mas estudiados es la metaloproteinasa, que degrada el colágeno de tipo IV de las membranas básales. Una vez puesta en circulación la célula, la formación una metástasis en un órgano concreto viene determinada probablemente por muchos factores. Es probable que tanto la célula tumoral como los tejidos del órgano receptor deban expresar moléculas de adhesión celular complementarias. Por otra parte, el órgano receptor también debe ofrecer un entorno, incluida la ausencia de inhibidores de troteasa y la presencia de factores de crecimiento adecuados. Las necesidades concretas de cada tumor y órgano receptor son todavía mal conocidas. No obstante siguen representando un importante campo de investigación, ya que si se entendiera por que metastatizan los tumores se abriría un camino hacia una intervención terapéutica directa. A pesar de las incertidumbres que rodean el potencial metastásico de los tumores, existen patrones reconocibles, o “huellas dactilares”, de metástasis, en relación con la localización y el tipo de los tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con frecuencia al hueso (riñón, pulmón, tiroide, próstata, mama), mientras que otros como el melanoma, tienen una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una gran cantidad de tejidos diferentes.