RECOMENDACIONES PARA PERSONAS ADULTAS Y PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN VERTICAL

1. Problemas abordados
1.1. Tratamiento antiretroviral en adultos a) b) c) d) e) f) Exámenes basales, monitoreo de pacientes sin TAR y en terapia Manejo de la infección primaria sCuándo se debe iniciar TAR? sCon qué iniciar TAR? sQué antiretrovirales o combinaciones no es aconsejable usarmsegún la evidencia? TAR en situaciones especiales: 1. Mujeres en edad fértil 2. Pacientes en tratamiento antituberculoso Pacientes con coinfección con virus hepatitis 4. Nefropatía asociada a VIH 5. Otras condiciones asociadas a VIH Interrupciones de TAR Uso de test de resistencia Cambio de TAR por fracasoCambio de TAR por toxicidad

1.2. Prevención de la transmisión vertical del VIH a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) sQué exámenes efectuar en embarazadas y cuándo derivar? sCuándo iniciar TAR en embarazadas? sCon qué iniciar TAR? Monitoreo de la embarazada en TAR sQué antiretrovirales o combinaciones no usar durante el embarazo? Vía del parto Antiretrovirales durante el parto o cesárea Lactancia materna Antiretrovirales al recién nacido sQué hacer en diferentes escenarios? sQué hacer con la embarazada VIH+ con amenaza de parto prematuro o con rotura prematura de membranas?

2. Síntesis de la evidencia, recomendaciones y nivel de evidencia
2.1. Tratamiento antiretroviral en adultos a. Exámenes basales, monitoreo de pacientes sin TAR y en terapia El diagnóstico de infección por VIH se efectúa mediante la determinación de anticuerpos específicos contra el virus, mediante técnica de ELISA y posterior confirmación de esta por medio de Inmunofluorescencia, Inmunoblot (LIA) y,eventualmente reacción de polimerasa en cadena (PCR). Las evaluaciones clínica y de laboratorio están orientadas a determinar el grado de inmunodepresión y nivel de CV, la presencia de co-infecciones y co-morbilidades y la existencia de factores de riesgo cardiovascular, con el objetivo de determinar el estado de avance de la enfermedad y la necesidad de intervenciones terapéuticas. Se recomienda efectuar a todos los pacientes que ingresan a control comomínimo las siguientes determinaciones de laboratorio (Nivel de evidencia: AIII): - Hemograma y VHS - Glicemia - Creatininemia - Orina completa - Pruebas hepáticas - Estudio de Lípidos (Colesterol total, HDL, LDL, Triglicéridos) - Recuento de linfocitos CD4 - Carga viral VIH - VDRL o RPR - HBsAg y de acuerdo a disponibilidad, anticore para virus Hepatitis B (VHB) y serología para virus Hepatitis C (VHC) - IgG Toxoplasma gondii - Serología para Trypanosoma cruzii (Enfermedad de Chagas) - PPD - Papanicolau (PAP) a todas las mujeres - Rx de Tórax Los pacientes que no cumplan con criterios para iniciar TAR deben ser monitorizados cada 6 meses con recuento de linfocitos CD4 si su recuento basal es mayor de 500 células/ mm Si el recuento de linfocitos CD4 es menor de 500 células/ mm3 se deben monitorizar cada 3 o 4 meses (Nivel de evidencia: AIII). En pacientes con recuento de linfocitos CD4 mayor a 350 células/ mm3, y que por tanto no tienen indicación de TAR, no se recomienda la medición rutinaria de CV, la que sólo debe volver a solicitarse antes del inicio de terapia (Nivel de evidencia: BIII). Todos los pacientes deben tener un VDRL o RPR al menos una vez al año (Nivel de evidencia: BIII). Todas las mujeres deben tener al menos un PAP anual (Nivel de evidencia: AIII). En aquellos pacientes que inicien TAR se deben efectuar al menos los siguientes exámenes de laboratorio (Nivel de evidencia: AIII): - Primer mes: Hemograma y VHS, pruebas hepáticas, glicemia, estudio de lípidos. Aquellos con insuficiencia renal basal o que reciban Tenofovir deben ser monitorizados con creatininemia yorina completa. - Tercer mes: Hemograma y VHS, pruebas hepáticas, glicemia, estudio de lípidos, recuento de linfocitos CD4 y CV.

En pacientes con TAR exitosa, se debe efectuar cada 4-6 meses: Hemograma y VHS, recuento de linfocitos CD4 y CV y al menos 1 vez al año: pruebas hepáticas, estudio de lípidos, glicemia, creatininemia, orina completa, VDRL o RPR y PAP en las mujeres. En pacientes que vayan a iniciar tratamiento con Abacavir se debe determinar HLA-B*5701.

b. Manejo de la infección primaria Un 40-90 % de los pacientes que adquieren VIH tienen, en un plazo de 2 a 6 semanas, manifestaciones clínicas diversas que en su conjunto se denominan síndrome retroviral agudo (16). La mayor parte de las veces el cuadro no es reconocido como tal, pero eso está en disminución y se sospecha con mayor frecuencia. Por otra parte, se puede diagnosticar oportunamente con técnicas diferentes de los exámenes serológicos tradicionales (17). Adicionalmente, dada la mayor frecuencia de tamizaje de infección por VIH también hay un creciente número de personas en quienes, con o sin síndrome retroviral agudo, se puede documentar una seroconversión reciente, inferior a 6 meses. Se planteó inicialmente el potencial beneficio de iniciar TAR en estas personas con el objetivo de erradicar la infección, lo que se probó imposible. Posteriormente se ha planteado que un tratamiento precoz podría retardar la progresión al establecer un nivel de replicación viral y deCV más bajo que sin tratamiento y por tanto una menor declinación del recuento de CD4. Recientemente se ha descrito que la infección VIH produce una depleción precoz e irreversible del tejido linfoide del tubo digestivo (GALT) que permite la translocación de productos bacterianos y la activación del sistema inmune que conduce a la depleción de linfocitos CD4 circulantes. El inicio de la TAR antes de la destrucción del GALT podría tener por tanto consecuencias beneficiosas (18). Sin embargo, los beneficios a largo plazo del tratamiento de la infección primaria no han sido probados y no hay consenso en iniciar TAR en este contexto, por lo que en general se recomienda hacerlo solamente en el marco de ensayos clínicos que agreguen más información sobre el eventual beneficio de esta intervención. Se ha planteado que en pacientes con documentación serológica o virológica de infección por VIH y síndrome retroviral agudo severo y prolongado o en aquellos con manifestaciones neurológicas significativas como parte de este cuadro se puede considerar el tratamiento antiretroviral tradicional. En pacientes con recuentos CD4 persistentemente menores de 350 células/ mm3 luego de tres meses de evolución también se puede plantear inicio de terapia. La duración del tratamiento en caso de implementarlo también ha sido materia de controversia, pero actualmente se considera que debe ser permanente. No se recomienda el inicio de TAR en la infección primaria en forma rutinaria (Nivel de evidencia DI). En casos excepcionales como los descritos se puede considerar el inicio de TAR, efectuando consejeríaadicional al paciente y solicitando su consentimiento informado (Nivel de evidencia: BII).
c. Cuándo iniciar TAR Los ARV son altamente eficaces en lograr CV indetectable, posibilitar la recuperación de los recuentos CD4 y de las funciones inmunes con lo que disminuyen significativamente la morbimortalidad por VIH/ SIDA y mejoran la calidad de vida de los pacientes (19, 20, 21). Sus principales limitaciones son los efectos colaterales y la aparición de resistencia viral, lo que ha hecho recomendar en guías anteriores la postergación del inicio de la terapia hasta declinación de los recuentos CD4 a 200 o menos células/ mm3 o bien hasta la aparición de síntomas de inmunodeficiencia. Estudios recientes muestran un aumento progresivo de la eficacia y durabilidad de la supresión viral, junto con mejores perfiles de seguridad de las terapias ( 21). Además se cuenta con nuevos ARV que permiten suprimir eficazmente la replicación de virus resistentes a las drogas tradicionales y ha surgido evidencia del impacto de la TAR en comorbilidades específicas a niveles más altos de CD4. El recuento de CD4 al inicio de la TAR es el factor individual más estrechamente asociado a progresión y muerte. La elevada tasa de progresión a SIDA y muerte en pacientes con recuentos CD4 menores de 200 células/ mm3 sin TAR y diferentes estudios de cohorte que muestran el impacto de las terapias en reducir la morbimortalidad en este grupo de pacientes constituyen evidenciasuficiente para recomendar el inicio de TAR en pacientes con CD4 inferiores a 200 células/ mm3 y/ o con síntomas de inmunodeficiencia (6, 22, 23). En el subgrupo de pacientes con recuentos inferiores a 100 células/ mm3 al inicio de la TAR, la mortalidad en TAR es aún mayor, sin embargo una proporción significativa de estos pacientes logra una adecuada recuperación inmune y accede a los beneficios de largo plazo de la TAR (24, 25). La evidencia del beneficio de la TAR en pacientes con recuentos CD4 superiores a 200 células/ mm3 es en general menos sólida, sin embargo estudios recientes, incluyendo uno que agrupó 13 cohortes europeas y norteamericanas, han demostrado menor mortalidad y riesgo de progresión a SIDA con el inicio de TAR con CD4 entre 200 y 350 células/ mm3 (26,27). En la Cohorte Chilena de SIDA, con 649 pacientes con seguimiento a 3 años se demostró un riesgo global de progresión a SIDA y muerte de 20% en pacientes que iniciaron TAR con recuentos CD4 inferiores a 100 células/ mm3, sin embargo no se observaron diferencias significativas en el riesgo de progresión y muerte entre pacientes asintomáticos que iniciaban TAR con CD4 entre 100 y 200 células/ mm3 y aquellos que lo hacían con recuentos mayores a 200 células/ mm El estudio SMART demostró, con un diseño prospectivo y randomizado, que el subgrupo de pacientes sin tratamiento previo que difería el inicio de TAR hasta que los recuentos CD4 cayeran por debajo de 250 células/ mm3 presentaba mayor mortalidad que el que iniciaba con CD4 mayores de 350 células/ mm3 (7, 28). En la actualidad diferentes guías clínicasrecomiendan el inicio de TAR con recuentos CD4 inferiores a 350 células/ mm3, reconociendo que el beneficio de la TAR en pacientes que inician con CD4 entre 200 y 350 células/ mm3 es menos marcado y la evidencia menos sólida, que en aquellos que lo hacen con menos de 200 células/ mm Cabe destacar que más importante para el éxito de la TAR es, sin embargo, el diagnóstico oportuno de la infección VIH para evitar casos de infección avanzada, sintomática etapa C y/ o con CD4 menores a 100 células/ mm3 que se asocian a elevadas tasas de progresión a SIDA y mortalidad en TAR, lo que está todavía lejos de lograrse en Chile y en países desarrollados (29, 30).


Las bajas tasas de progresión a SIDA sin TAR con CD4 superiores a 350 células/ mm3 no justifican en general el inicio de TAR en estos pacientes, sin embargo existe evidencia reciente de reducción del riesgo de muerte con el inicio del tratamiento con recuentos CD4 entre 350 y 500 células/ mm3 (31). Si bien la reducción de la mortalidad por VIH/ SIDA se debe principalmente a la disminución de eventos de SIDA en pacientes con recuentos CD4 bajo 200 células/ mm3 que inician TAR, ha aumentado la importancia relativa de otras patologías entre las causas de muerte. En pacientes con recuentos CD4 entre 200 y 350 células/ mm3, los eventos no oportunistas sobrepasan largamente las enfermedades oportunistas definitorias de SIDA (32, 33). Estudios observacionales con elevado número de pacientes y seguimientosprolongados han reportado mayor incidencia de varios tipos de cáncer estudiados en comparación con personas sin infección por VIH. El riesgo de cáncer anal y linfoma de Hodgkin, entre otros, en personas con VIH era significativamente mayor a menores recuentos de CD4 (34, 35). La supresión viral con el inicio de TAR podría reducir el riesgo de linfoma en pacientes con CD4 mayores de 200 células/ mm El estudio SMART confirmó en forma prospectiva que menos del 10% de las muertes en pacientes con infección VIH se debieron a progresión a SIDA predominando la mortalidad por cáncer, enfermedades hepáticas y eventos cardiovasculares en pacientes con interrupciones de terapia en rangos altos de CD4 (28, 36). Diferentes estudios han demostrado el impacto directo del VIH en los marcadores de inflamación, coagulación y activación endotelial, como asimismo en el grosor de la íntima arterial. El inicio de TAR controla estas alteraciones reduciendo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares, a pesar del impacto de algunos ARV en el síndrome metabólico. (37, 38) La recuperación inmunológica que se logra al suprimir la replicación viral se acompaña de un aumento en los recuentos de linfocitos CD4 circulantes. Los pacientes que inician TAR con recuentos CD4 más altos alcanzan recuentos CD4 finales más elevados, sin embargo la velocidad de recuperación es similar en todos los grupos y los beneficios clínicos de la TAR se observan aún con aumentos modestos de los recuentos CD4, en la medida que se logre la supresión completa de la replicación viral (5, 39, 40, 41). La disponibilidadde ARV de mayor eficacia va acompañada de dosificaciones más convenientes y de menos efectos colaterales. A pesar de ello, la toxicidad de corto y largo plazo continúa siendo la principal causa de término de TAR en estudios de cohorte extranjeros y en la Cohorte Chilena de SIDA (8, 29). El temor a la toxicidad acumulativa de los ARV fue un argumento para diferir el inicio de TAR, sin embargo se ha demostrado riesgo similar e incluso menor para algunas toxicidades de largo plazo como anemia, neuropatía periférica y redistribución grasa con inicio de TAR con CD4 mayores de 200 células/mm3 respecto de los pacientes que la inician con CD4 menores de 200 células/ mm3 (42). La TAR ha demostrado, además, una costo – efectividad superior a la de varias intervenciones terapéuticas con un aumento en la expectativa de vida de los pacientes en TAR superior a 13 años. También se debe tener en cuenta el potencial impacto beneficioso del inicio de TAR en el riesgo de transmisión del
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública VIH. Se ha demostrado la relación entre CV y riesgo de transmisión del VIH como asimismo la reducción con el uso de TAR de la transmisión del VIH en parejas discordantes (43, 44). La eventual reducción en la transmisión contribuye adicionalmente a la elevada costo efectividad de la terapia antiretroviral (45). Finalmente, el inicio de TAR con frecuencia se difiere frente a enfermedades oportunistas activas por la posibilidad de exacerbar las manifestaciones inflamatorias de laenfermedad como consecuencia de la reconstitución inmune. Un estudio reciente ha demostrado, sin embargo, que el inicio de TAR dentro de las 2 semanas siguientes al diagnóstico de una infección oportunista se asocia a menor incidencia de progresión y muerte en TAR, sin aumentar el riesgo de toxicidad o síndrome de reconstitución respecto del inicio diferido después de 4 semanas desde la infección. Esta evidencia requiere confirmación por cuanto se trata de un número relativamente pequeño de pacientes y sólo involucra algunas patologías oportunistas (46). En resumen, la mayor eficacia y seguridad de las terapias antiretrovirales actuales, el menor riesgo de resistencia y la existencia de nuevas opciones de tratamiento para pacientes con fracaso, la menor toxicidad de los antiretrovirales con CD4 más altos, la reducción del riesgo de cáncer, eventos cardiovasculares y, eventualmente de eventos de SIDA y mortalidad son factores que hacen aconsejable el inicio más precoz de la TAR en pacientes con infección por VIH en control. Se debe, además, hacer esfuerzos por el diagnóstico oportuno de la infección por VIH para evitar el inicio de TAR en estadíos extremadamente avanzados de la enfermedad con el consiguiente riesgo de progresión y muerte pese a TAR. Se recomienda el inicio de TAR a todos los adultos con infección crónica VIH que presentan alguna de las siguientes situaciones: - Enfermedad oportunista de etapa C, independientemente del recuento de CD4 (Nivel de evidencia: AII). En esta Guía se incluye la tuberculosis pulmonar como enfermedad C que amerita inicio de TAR, - En pacientesasintomáticos o con manifestaciones de etapa B que tengan recuentos de linfocitos CD4 menores de 350 células/ mm3 (Nivel de evidencia: AI). Con recuentos de CD4 entre 200 y 350 células/ mm3 se debe contar con 2 mediciones consecutivas bajo 350 células/ mm3 (estas mediciones se deben realizar con 1 mes de diferencia) mientras que con recuentos inferiores a 200 células/ mm3 basta con 1 determinación (Nivel de evidencia: BIII). - Los pacientes con CD4 menor de 200 células/ mm3 deben además iniciar profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci con Cotrimoxazol o Dapsona y mantenerla hasta que el recuento CD4 supere las 200 células/ mm3 y la Carga Viral sea indetectable (Nivel de evidencia: AI) - En los pacientes con CD4 menor de 100 células/ mm3, que son aquellos que presentan el mayor riesgo de progresión y muerte, la TAR con esquema de primera línea debe iniciarse precozmente (dentro de 7 días desde la indicación médica) (Nivel de evidencia: AII). Si los recuentos CD4 son inferiores a 50 células/ mm3, se debe iniciar, además de la profilaxis de Pneumocystis jiroveci, profilaxis de infección por micobacterias atípicas con Azitromicina (Nivel de evidencia: AII) d. Con qué iniciar TAR En Chile al año 2009 se encuentran disponibles 19 drogas antiretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Los ARV se clasifican de acuerdo al mecanismo de acción mediante el cual impiden la replicación viral. Se dispone de 6 Inhibidores de la enzimatranscriptasa reversa (TR) de tipo nucleósidos y nucleótidos (INTR), 3 Inhibidores de la enzima transcriptasa reversa no nucleósidos (INNTR), 7 Inhibidores de la enzima proteasa (IP), 2 Inhibidores de entrada y 1 Inhibidor de la enzima integrasa (II) (Anexo 3). Las combinaciones de drogas antiretrovirales que han demostrado mayor eficacia son aquellas que combinan 2 INTR con 1 INNTR o con 1 IP. Dentro de los INTR, las drogas más utilizadas como tratamiento inicial son Zidovudina (AZT), Abacavir, Didanosina (ddI), Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) y Lamivudina (3TC). Además existen algunas asociaciones de nucleósidos coformulados. Lamivudina y Emtricitabina, además de TDF, comparten actividad antiviral sobre VIH y Virus de Hepatitis B y seleccionan la misma mutación de resistencia en la TR (M184V). La presencia de la mutación M184V aumenta la susceptibilidad del virus a AZT, Estavudina (d4T) y TDF y produce una leve disminución de la susceptibilidad a ddI y Abacavir. La combinación de AZT con 3TC es eficaz y segura ( . AZT y d4T, ambos análogos de Timidina, pueden producir toxicidad mitocondrial en especial lipoatrofia, sin embargo este riesgo es significativamente mayor con d4T que con AZT. Zidovudina también puede producir intolerancia gastrointestinal, anemia y neutropenia. Cuando existe neutropenia basal no debe utilizarse AZT. La existencia de anemia basal no contraindica necesariamente el uso de Zidovudina (48 pero obliga a una monitorización estrecha de los niveles de hemoglobina/ hematocrito luego del inicio de la TAR. La combinación de Abacavir con 3TC ha demostradoigual eficacia que la de AZT con 3TC, observándose un mayor aumento de linfocitos CD4 en el grupo Abacavir - 3TC (49), sin embargo Abacavir tiene el riesgo de producir una reacción de hipersensibilidad grave, por lo que se recomienda efectuar la determinación de HLA-B* 5701, que identifica el principal gen asociado a la reacción y permite predecir el riesgo de presentarla, antes de utilizar esta droga (50). Estudios recientes mostrarían un mayor riesgo de presentar infarto agudo del miocardio durante los primeros 6 meses de terapia en pacientes que utilizan Abacavir, pero se requiere de mayores estudios para confirmar este hallazgo (37). El estudio Gilead 934 demostró que la combinación de TDF con FTC tiene una mayor eficacia virológica que AZT con 3TC (51). El mismo estudio mostró que más sujetos en la rama AZT - 3TC desarrollaron pérdida de grasa en extremidades y anemia a las 144 semanas de seguimiento. La combinación de Abacavir y 3TC tiene igual eficacia que TDF y FTC, aunque un estudio reciente mostró menor eficacia de la combinación Abacavir/ 3TC en pacientes con CV basales mayores de 100.000 copias/ ml (ACTG5202). La seguridad cardiovascular de Abacavir se analiza en el punto j) de este capítulo. Tenofovir puede producir daño renal, por lo que se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal preexistente y se debe monitorizar la función renal en todos los pacientes que lo reciban (Anexo 4). La tercera droga del esquema de TAR puede ser un INNTR o un IP. Los INNTR disponibles en Chile son Nevirapina (NVP) y Efavirenz (EFV) a los que se agregaráEtravirina. Nevirapina puede producir toxicidad hepática grave y reacciones de hipersensibilidad y en el estudio 2NN no alcanzó los criterios necesarios para
demostrar no inferioridad con respecto a EFV, por lo que se prefiere este último como primera línea de tratamiento (52), sin embargo puede ser una alternativa en mujeres en edad fértil o embarazadas con recuentos de CD4 menores a 250 células/ mm3 o en casos de toxicidad o contraindicación de EFV. Varios estudios han mostrado que Efavirenz tiene eficacia equivalente o superior a los IP. Efavirenz ha demostrado ser superior a Indinavir, Lopinavir/ ritonavir y Nelfinavir e igualmente eficaz que Atazanavir (53, 54). Efavirenz puede producir efectos adversos a nivel del sistema nervioso central, rash cutáneo y en el estudio ACTG 5142 en asociación con INTR se asoció con mayor lipoatrofia comparado con Lopinavir/ ritonavir. Además se ha asociado con malformaciones del tubo neural en primates, por lo que no debe usarse en mujeres embarazadas y debe utilizarse con precaución en mujeres en edad fértil. Ambos INNTR tiene una baja barrera genética para el desarrollo de resistencia y existe un riesgo creciente de resistencia primaria a esta familia de antiretrovirales, el que puede ser relevante en mujeres que hayan recibido previamente Nevirapina para prevención de transmisión vertical. Efavirenz ha sido utilizado con éxito en Chile como primera línea de tratamiento antiretroviral, demostrando ser una drogasegura y durable en el tiempo (29). Los inhibidores de proteasa disponibles en Chile son Ritonavir (RTV o r), Indinavir (IDV), Lopinavir/ ritonavir (LPV/r), Saquinavir (SQV), Fosamprenavir (FPV), Atazanavir (ATV) y Darunavir (DRV). Ritonavir ya no se utiliza como ARV debido a su mala tolerancia gastrointestinal pero es un potente inhibidor de la isoenzima 3A4 del citocromo p450, por lo que la adición de esta droga a otros IP en dosis de 100 a 200 mgs/ día aumenta considerablemente sus niveles plasmáticos (IP reforzados o “boosted”), lo que se asocia con un aumento de la eficacia virológica y disminución del riesgo de desarrollo de resistencia. La mayoría de los IP, con la excepción de ATV, puede producir distintos grados de dislipidemia e intolerancia a la glucosa. Indinavir produce con frecuencia intolerancia digestiva y alteraciones de piel y fanéreos. Indinavir y ATV pueden producir hiperbilirrubinemia indirecta y nefrolitiasis, siendo esta última mucho menos frecuente con el segundo. En los casos en que se utilice ATV/r se requiere de un pH gástrico ácido para su disolución, por lo que se debe evitar el uso de drogas que aumenten el pH gástrico, en especial los inhibidores de la bomba de protones, que no deben utilizarse en dosis que excedan el equivalente a 20 mg de Omeprazol al menos 12 horas antes de ingerir el inhibidor de proteasa. Existen varios estudios randomizados comparativos entre IP reforzados en pacientes vírgenes a tratamiento. El estudio CASTLE incluyó a 883 pacientes que fueron randomizados a recibir ATV/r o LPV/r, ambos en combinación con TDF/ FTC. A las 48semanas no hubo diferencias significativas en eficacia virológica o inmunológica, pero los pacientes del grupo ATV/r tuvieron mas hiperbilirrubinemia indirecta y los del grupo LPV/r tuvieron niveles más elevados de colesterol y triglicéridos (54). En el estudio KLEAN, 878 pacientes fueron randomizados a recibir FPV/r (700/ 100 mgs dos veces al día) o LPV/r, ambos en combinación con ABC/ 3TC. A las 48 semanas de seguimiento no hubo diferencias en eficacia virológica o inmunológica ni en la frecuencia de eventos adversos (55). En el estudio ALERT, 106 pacientes fueron randomizados a recibir ATV/r o FPV/r (1400/ 100 mg al día). A las 24 semanas no hubo diferencias en eficacia virológica o inmunológica (56). En el estudio GEMINI, 337 pacientes fueron randomizados a recibir SQV/r (1000/ 100 mgs dos veces al día) o LPV/r. A las 24 semanas no hubo diferencias en eficacia virológica o inmunológica (57). En el estudio ARTEMIS con 689 pacientes vírgenes a tratamiento randomizados Darunavir demostró no inferioridad respecto de Lopinavir comparando favorablemente en seguridad, en pacientes con CV basal > 100.000 copias/ ml y frente a baja adherencia (58, 59). Por su eficacia contra virus resistentes a otros IP es recomendable reservarlo para ser utilizado en pacientes que hayan fracasado a estos ARV (60). También se ha comparado ATV no reforzado con ATV/r, observándose que sin Ritonavir y en dosis de 400 mgs/ día, ATV no aumenta los niveles de lípidos pero seasocia a una mayor tasa de fracaso virológico y desarrollo de resistencia que cuando se utiliza en asociación con Ritonavir (61). Se recomiendan como esquema de inicio de TAR en pacientes sin exposición previa a ARV
La combinación de Zidovudina y Lamivudina, Abacavir y Lamivudina, previa determinación de HLA-B*5701, o bien de Tenofovir con FTC (Nivel de evidencia: AI) o de TDF con 3TC (Nivel de evidencia: BIII). La combinación TDF – FTC es de elección en pacientes coinfectados con el virus de la Hepatitis B (VHB) (Nivel de evidencia: AIII). Efavirenz como tercera droga del esquema antiretroviral. También se puede utilizar como tercera droga (en orden alfabético): Atazanavir/ ritonavir, Fosamprenavir/ ritonavir o Lopinavir/ ritonavir (Nivel de evidencia: AI). En mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo confiable y en pacientes con patología psiquiátrica grave se debe evitar el uso de EFV y preferir un IP reforzado o Nevirapina (Nivel de evidencia: EIII). Es contraindicación relativa para el uso de Efavirenz el trabajo en sistema de turnos. En pacientes con elevado riesgo cardiovascular se recomienda evitar el uso de Abacavir y de IP reforzados, pudiendo utilizarse EFV, Nevirapina o Atazanavir (Nivel de evidencia: DII).

e. Qué antiretrovirales o combinaciones no usar Existe abundante evidencia que demuestra la elevada eficacia de las combinaciones de 3 ARV, usualmente 2 INTR con 1 INNTR ó 1 IP, en suprimir sostenidamente la replicación viral a niveles indetectables, permitiendo la recuperación inmunológica y clínica de los pacientes, reduciendo laletalidad del VIH (21, 22, 23). Antes del uso generalizado de las terapias con 3 drogas se utilizaron tratamientos con 1 ó 2 ARV con resultados modestos y transitorios en el control de la replicación, la recuperación inmune y la morbimortalidad (62). Recientemente ciertos esquemas con 1 ó 2 ARV, 1 IP sólo o combinado con 1 INTR o con 1 INNTR, han demostrado eficacia virológica, similar o levemente inferior a la de los esquemas convencionales de 3 ARV, en pacientes sin tratamientos previos, sin embargo se ha observado mayor incidencia de efectos colaterales y mutaciones de resistencia (53) o persistencia de niveles bajos de replicación viral (63, 64). Ns 63 También se ha estudiado la simplificación de TAR convencionales en éxito virológico a monoterapia con IP con resultados promisorios. Entre los esquemas de primera línea también se ha evaluado el uso de combinaciones de 3 INTR (65), sin embargo la eficacia ha resultado inferior que la de los esquemas convencionales, especialmente en pacientes con CV basales elevadas, por lo que su uso sólo se considera en situaciones especiales.

El uso de Ritonavir en dosis baja, 100 a 200 mgs/ día, inhibe la glicoproteína p y el citocromo CYP3A4 con lo que aumenta los niveles plasmáticos de Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir o Saquinavir, mejorando la farmacocinética de estos IP. Este efecto “booster” aumenta la eficacia de los IP y reduce la aparición de mutaciones de resistencia, por lo que engeneral siempre se recomienda que la administración de 1 IP se acompañe de dosis bajas de Ritonavir (66) . En la actualidad sólo Atazanavir en dosis de 400 mgs/ día y Fosamprenavir en dosis de 1.400 mgs cada 12 horas pueden, eventualmente en situaciones especiales, utilizarse sin “booster” si bien en general se prefiere su uso reforzado. Por otra parte el uso de Ritonavir en dosis completa de 600 mgs cada 12 horas no ofrece ventajas sobre otros IP y se asocia a menor tolerancia y más impacto negativo en el perfil metabólico. El uso de 2 IP ó 2 INNTR en esquemas de primera línea no ha demostrado similar eficacia a los esquemas convencionales y se acompaña con mayor frecuencia de efectos colaterales (52) Finalmente la utilización conjunta de 2 INTR análogos del mismo nucleósido ha demostrado mínimo efecto aditivo o francamente antagónico, además de perfiles similares de resistencia. Es el caso de la asociación de AZT con d4T y de 3TC con FTC (67, 68). La asociación de 2 análogos de adenosina como Tenofovir y ddI ha sido más utilizada clínicamente y, si bien algunos estudios han demostrado eficacia similar a la de otras combinaciones de INTR, existen múltiples reportes de mayor tasa de fracaso y resistencia, así como de menor recuperación inmunológica (69). Otra combinación de INTR que, en la actualidad no se recomienda es la de d4T – ddI que, a pesar de ser eficaz, se asocia a elevada toxicidad, especialmente mitocondrial con neuropatía periférica, pancreatitis y acidosis láctica (70). No se recomienda: El uso de mono o biterapias en el tratamiento de la infección crónica por VIH(Nivel de evidencia: EII) En general el inicio de TAR con esquemas de 3 INTR (Nivel de evidencia: DI) El uso de IP no acompañados de Ritonavir en dosis bajas, con excepción de Atazanavir o Fosamprenavir en situaciones especiales (Nivel de evidencia: EI) En ningún caso el uso de Ritonavir como ARV en dosis completa (Nivel de evidencia: EIII) En ningún caso el uso de 2 IP o 2 INNTR en esquemas de primera línea (Nivel de evidencia: EI) No se recomienda el uso de las siguientes combinaciones de INTR (Nivel de evidencia: EII): AZT – d4T 3TC – FTC TDF – ddI d4T – ddI


f. TAR en situaciones especiales Si bien las recomendaciones de criterios de inicio de TAR y combinaciones de ARV a utilizar aplican para la generalidad de los pacientes, existen situaciones que ameritan consideraciones especiales.
1. Mujeres en edad fértil A fines de 2007, las mujeres representan el 50% de todos los adultos que viven con VIH en el mundo y el 59% en Africa Subsahariana. En Latinoamérica, cerca del 30 por ciento de los adultos que viven con VIH/SIDA son mujeres. Los menores de 25 años representan el 45% de las nuevas infecciones por VIH a nivel mundial. La epidemia se propagó inicialmente entre trabajadoras sexuales y entre hombres que tienen sexo con hombres, pero en años recientes se ha diseminado a la población general. En el mundo y en algunos países de Sudamérica, el sexo heterosexual representa la principal vía de transmisión del VIH (1). En nuestro país las mujeresrepresentan el 16 % del total de casos (2).

La dependencia económica, material o social de los hombres muchas veces significa que las mujeres no pueden controlar cuándo, con quién y en qué circunstancias mantienen relaciones sexuales. Sin duda alguna la recomendación inicial es el uso correcto del preservativo u otro método anticonceptivo eficaz, así como la consejería preconcepcional en mujeres con o sin parejas con infección por VIH. Sin embargo se ha observado que 49% de las mujeres tiene embarazos no planificados y este porcentaje es mayor en el tramo entre los 15- 24 años. (70% aproximadamente) (71). Estas cifras nos deben hacer concentrar nuestros esfuerzos en el adecuado manejo de la TAR en la mujer en edad fértil por la eventualidad de que se embarace, para minimizar el riesgo de transmisión de VIH, de toxicidad de los ARV y el riesgo adicional para el feto durante la organogénesis. El período de mayor vulnerabilidad fetal es el de la organogénesis, tempranamente durante la gestación, antes incluso de que el embarazo sea reconocido, por lo que es necesaria la administración de ARV seguros en mujeres en edad fértil por la eventualidad de un embarazo no planificado. Los estudios realizados con las distintas drogas antiretrovirales así como el registro de los embarazos expuestos a éstas nos permiten tener conocimiento de la seguridad de su uso en este período y efectuar las siguientes recomendaciones Los fármacos no recomendados en mujeres en edad fértil sin un método anticonceptivo seguro son: Efavirenz y d4T. (Nivel de evidencia: EII) Los fármacos con poca evidenciade seguridad en embarazo son: Tenofovir, Enfuvirtida, Atazanavir, Fosamprenavir, Darunavir, Raltegravir, Etravirina, Maraviroc, por lo que no se recomienda su uso de rutina en mujeres en edad fértil, salvo que el beneficio de uso sea mayor que el riesgo. (Nivel de evidencia: DII) Los fármacos sin riesgo demostrado en embarazo son: Zidovudina, Lamivudina, Abacavir, Nevirapina (con CD4 menor a 250 células por mm3), Lopinavir/ritonavir, Saquinavir/ritonavir. En mujeres en edad fértil las combinaciones recomendadas son: AZT – 3TC o Abacavir – 3TC con Lopinavir/ritonavir, Nevirapina o Saquinavir/ ritonavir. (Nivel de evidencia: AII)
Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública

2. Pacientes en tratamiento antituberculoso Entre las comorbilidades de mayor trascendencia en pacientes con VIH está la infección por Mycobacterium tuberculosis. La infección tuberculosa latente tiene alrededor de un 10% de riesgo de reactivación y enfermedad tuberculosa durante la vida de un adulto inmunocompetente. En el caso de la infección por VIH este riesgo es muchísimo mayor y puede llegar a 10% anual (72). La primoinfección o reinfección tuberculosa rara vez deriva a corto plazo en enfermedad tuberculosa en adultos inmunocompetentes. Sin embargo por diversas causas en inmunodeprimidos, especialmente por infección VIH, esta progresión es mucho más frecuente. Estudios de la Cohorte Chilena de SIDA han establecido que la tasa de tuberculosis en pacientes VIH atendidos en el sistema público es 100-200 veces mayor que enla población general (73). Se observó que el 10 a 12% de la población VIH tenía enfermedad tuberculosa, ya sea antes del diagnóstico de la infección retroviral, concomitantemente o después. En los últimos años, luego de la aplicación del programa de acceso expandido a TAR, se ha observado un descenso en esta tasa. La monoterapia con Isoniacida es altamente efectiva durante la infección latente y su aplicación probablemente ha contribuido a este descenso por lo que hay consenso en que está indicada por 9 meses cuando hay infección tuberculosa sin evidencias de enfermedad activa.

El tratamiento concomitante de ambas infecciones presenta varios problemas. En primer lugar ambas requieren tratamientos complejos, con combinaciones de medicamentos que frecuentemente son mal tolerados o causan efectos adversos, incluida la alergia, y el inicio simultáneo puede dificultar la evaluación de éstos y la identificación del o los medicamentos causales. Por otra parte la Rifampicina, droga fundamental en el tratamiento antituberculoso, es potente inductor hepático del citocromo p450 y de las enzimas UGT1A1. Esta inducción se traduce en aumento del catabolismo de muchas drogas y, en el caso particular de los ARV, esto afecta a los IP, reforzados o no con ritonavir, los INNTR e incluso a miembros de las nuevas familias de ARV, como por ejemplo Raltegravir y Maraviroc (74). Estas interacciones pueden resultar en dosis subterapéuticas de IP y variables de INNTR por lo que el uso concomitante de Rifampicina e IP está contraindicado, no así con Rifabutina que produce menos inducción enzimáticapero no está disponible en Chile. Con INNTR la interacción es menor y es posible usar Rifampicina y Efavirenz o Nevirapina con o sin modificar la dosis de los últimos. Finalmente, en tuberculosis como en otras infecciones en inmunosuprimidos, se puede producir una exacerbación clínica de la enfermedad con la recuperación del estado inmune y de la capacidad de respuesta inflamatoria previamente debilitada. La TAR puede inducir esta recuperación y producir el cuadro clínico del síndrome de reconstitución inmune (SRI) en casos de coexistencia de tuberculosis, incluso con tratamiento antituberculoso. A mayor inmunodepresión inicial y mayor recuperación inmune inducida por TAR, mayor frecuencia y severidad del fenómeno (75). Todo esto ha llevado a que frente a la comorbilidad se deba ser cauto con la selección tanto del tratamiento para ambas condiciones como la oportunidad de su inicio. Frente a la coinfección activa debe primar el inicio a la brevedad del tratamiento de la tuberculosis. El momento de la iniciación de la TAR no está completamente definido y es tema de controversia.
El tratamiento de la tuberculosis debe ajustarse a los mismos principios generales que en el resto de la población (Nivel de evidencia: AI). En casos de diagnóstico de tuberculosis en pacientes en TAR, se recomienda mantener la TAR e iniciar tratamiento antituberculoso de inmediato. Dado que la Rifampicina es pieza fundamental del tratamiento antituberculoso, ésta debe formarparte del tratamiento y no se deben incluir IP en la TAR por lo que, si el paciente los estaba recibiendo, debe cambiarse a Efavirenz o Nevirapina en dosis habitual. De no ser posible el cambio del IP, Rifampicina debe ser sustituida por Rifabutina (Nivel de evidencia: AII). En pacientes sin TAR al momento del diagnóstico de tuberculosis, se recomienda iniciar tratamiento antituberculoso estándar de inmediato. El momento de inicio de TAR es controversial. Se debe sopesar el riesgo de progresión de la infección por VIH con el riesgo de aparición de SRI. 3 Pacientes con bajo riesgo de progresión (CD4 > 200 células/ mm ) pueden iniciar TAR luego de 8 semanas de tratamiento antituberculoso, al momento de pasar a la fase bisemanal. En pacientes con mayor inmunodepresión se recomienda iniciar TAR más precozmente, pero no antes de 2 semanas de tratamiento antituberculoso, con estricto control clínico para detectar precozmente SRI (Nivel de evidencia: BI).

Pacientes con coinfección con virus hepatitis La infección por VHB es más frecuente en la población VIH que en la población general, especialmente en varones homo/ bisexuales. En Chile entre el 25% y el 43% de las personas con VIH tiene marcadores de exposición a VHB (76, 77). La cronicidad de la infección por virus B es también más frecuente que en la población general con un 6,1% a un 8,3% de portadores crónicos de VHB entre pacientes VIH que inician TAR (29, 77). La prevalencia de coinfección VIH/ VHC es altamente variable con tasa entre un 2 % y un 5,3% entre pacientes VIH que inician TAR en Chile (29, 77).

Lacoinfección VIH aumenta el riesgo de desarrollar infección crónica por ambos virus hepatitis disminuyendo la probabilidad de clearance espontáneo y se asocia a mayor replicación de los virus hepatitis y viremias más altas, impactando negativamente la historia natural de las hepatitis crónicas B y C con una evolución más rápida a la enfermedad hepática terminal y mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. El impacto de la infección crónica por virus hepatitis en la historia natural de la infección por VIH es menos claro, sin embargo hay más incidencia de hepatotoxicidad por antiretrovirales y de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune en coinfectados con un riesgo más alto de descontinuación de TAR. Actualmente hay tratamientos disponibles para la hepatitis B crónica con antivirales activos contra la polimerasa de VHB que reducen la viremia VHB, mejoran parámetros bioquímicos y clínicos de la hepatitis, pueden lograr la seroconversión de antígeno e y de HBsAg e incluso inducir regresión de la fibrosis (78, 79). Algunos tienen acción exclusiva sobre VHB y otros como Lamivudina, Emtricitabina y Tenofovir tienen acción tanto contra VHB como VIH. En pacientes coinfectados que requieran inicio de TAR, el esquema de antirretrovirales debe incluir Tenofovir junto con Lamivudina o Emtricitabina más una tercera droga antiretroviral, de manera de tener triple acción antiretroviral y doble acción antihepatitis B, independiente de si la infección por VHB tienecriterios de inicio de tratamiento debido a que, con frecuencia, el grado de actividad histológica de la hepatitis B es mayor que el que permiten predecir los marcadores bioquímicos y los pacientes coinfectados tienen un riesgo mayor de fibrosis y cáncer. La inclusión de una sola droga con acción contra VHB tiene eficacia similar pero se asocia a una tasa mayor de aparición de resistencia de VHB, independiente de la eficacia antiretroviral (80). En casos de coinfección sin criterios de inicio de TAR en que haya sólo indicación de terapia antihepatitis B se ha evaluado el uso de drogas de acción exclusiva contra VHB sin acción antirretroviral, como Interferón alfa pegilado, Telbivudina, Adefovir en dosis de 10 mgs/ día o Entecavir, y postergar el inicio de TAR, pero se pueden comprometer opciones futuras por aparición de resistencia cruzada (81). Los criterios tradicionales de inicio de tratamiento para VHB en monoinfectados, basados en niveles de transaminasas, antígeno e y ADN – VHB, son más amplios en coinfectados y en general se recomienda tratar en base a los niveles de ADN – VHB, independiente de HBe y transaminasas. Se debe considerar el inicio de terapia antiretroviral completa, que incluya al menos 2 drogas activas contra VHB, aunque el paciente no reúna criterios clínico – inmunológicos de inicio de TAR. La interrupción de la terapia, especialmente de los antivirales de acción mixta, puede asociarse a un deterioro de las pruebas hepáticas y/ o reactivación de hepatitis clínica. La duración del tratamiento de la hepatitis B no está definida, excepto cuando se lograseroconversión y, en general en coinfectados, debe considerarse de por vida. En caso de fracaso de la TAR y resistencia a uno o más de los ARV con acción antihepatitis B, deben introducirse las drogas nuevas necesarias para tener 3 drogas ARV efectivas sin suspender los antivirales activos contra VHB si no están fracasando, lo que puede significar el uso simultáneo de 4 o 5 drogas. El tratamiento actual de la hepatitis C es la asociación de Interferon pegilado y Ribavirina, análogo de guanosina de baja potencia antiviral. Es prolongado, tiene eficacia subóptima, efectos colaterales importantes, alto costo y requiere administración subcutánea del Interferon, sin embargo los pacientes que logran respuesta virológica sostenida (RVS) logran erradicar el VHC. Desafortunadamente en pacientes coinfectados con VIH los resultados son inferiores (82, 83, 84) , especialmente con genotipo 1 en que alcanza entre 14 y 29% de RVS, por lo que se han usado dosis más altas de Ribavirina y períodos más prolongados de tratamiento. Por otra parte, los efectos colaterales son mayores en particular la anemia inducida por Ribavirina que se ve favorecida por la mayor incidencia de anemia basal o inducida por AZT. Otras interacciones entre la TAR y el tratamiento de la hepatitis C también dificultan el manejo de pacientes coinfectados. El ddI se asocia a mayor incidencia de pancreatitis, acidosis láctica y descompensación hepática en pacientes que reciben Ribavirina y los análogos de purinas, en particular Abacavir, pueden antagonizar la Ribavirina conduciendo a menores tasas de RVS (85, 86).

La Ribavirina tiene además efectos teratogénicos durante el embarazo Este efecto se mantiene pese a la suspensión del fármaco. hasta 4 meses después de la suspensión y en los hombres se ha observado eliminación del fármaco en el semen hasta 7 meses después de suspendido. No hay estudios que demuestren la seguridad de su uso durante la lactancia (87). En pacientes con coinfección VIH/ VHB que cumplen criterios de inicio de TAR, el esquema de tratamiento debe incluir 2 ARV activos contra virus hepatitis (TDF/ FTC), independiente de la presencia de criterios de inicio de tratamiento de VHB. Se debe efectuar monitoreo frecuente de pruebas hepáticas (Nivel de evidencia: AIII) Los pacientes coinfectados en TAR exitosa que incluye 3TC sin otro antiviral activo contra VHB deben cambiar el otro INTR a TDF (Nivel de evidencia: AIII) En pacientes que sólo requieran tratamiento de la infección por VHB, igualmente se debe considerar el inicio de TAR con 3 drogas activas contra VIH, incluyendo aquellas que se requieren para el tratamiento de VHB (Nivel de evidencia: BIII). No se recomienda el tratamiento de VHB con Peginterferon, Adefovir o Entecavir exclusivos (Nivel de evidencia: DIII) El tratamiento de la hepatitis B, una vez iniciado, debe ser mantenido en forma indefinida, excepto en los casos en que logre seroconversión de antígeno e (Nivel de evidencia. AI). Los ARV con acción mixta deben mantenerse aunque estén fracasando contra VIH. Los ajustes requeridos a la TAR porfracaso virológico VIH deben considerar siempre la mantención de 2 drogas activas contra VHB si no ha habido seroconversión (Nivel de evidencia: AI) El manejo de la coinfección VIH –VHB en embarazadas debe ser en base a los mismos criterios y usando los mismos antivirales recomendados para la coinfección en general (Nivel de evidencia: AIII) En pacientes coinfectados con VHC que reciben Ribavirina, debe evitarse el uso de ddI, d4T y AZT. Abacavir puede usarse con cautela (Nivel de evidencia: DII). Se recomienda la combinación TDF/ FTC o TDF/ 3TC en el tratamiento antiretroviral de estos pacientes (Nivel de evidencia: BII). Debe evitarse el embarazo en mujeres en tratamiento con Ribavirina y hasta 4 meses después de suspendido. También debe evitarse el embarazo si el hombre está en tratamiento con Ribavirina o la ha recibido en los últimos 7 meses (nivel de evidencia AII

4. Nefropatía asociada a VIH Las alteraciones renales en pacientes infectados por VIH son relativamente frecuentes y pueden deberse a múltiples causas que incluyen drogadicción endovenosa, coexistencia con otras patologías infecciosas como endocarditis, sífilis, hepatitis B, comorbilidades crónicas como hipertensión arterial y diabetes mellitus, nefrotoxicidad medicamentosa por aminoglucósidos, Tenofovir o Indinavir, entre otros. La nefropatía asociada a VIH (NAVIH), patología específica relacionada a la infección por VIH es causa principal de insuficiencia renal crónica en pacientesVIH con ascendencia africana (88). No se relaciona estrictamente con el nivel de inmunodepresión sino más bien con la replicación viral activa y se caracteriza fundamentalmente por proteinuria pudiendo llevar a síndrome nefrótico y deterioro de la función renal. La TAR exitosa puede prevenir e incluso aminorar o revertir esta alteración.

También debe tenerse presente la nefrotoxicidad de algunos ARV al elegir el esquema de TAR y, en particular, su grado de excreción renal. La mayoría de los INTR se eliminan por esta vía lo que puede llevar a su acumulación en presencia de insuficiencia renal, requiriendo ajuste de dosis (Anexo 5). Se recomienda que, después del diagnóstico diferencial con otras etiologías de daño renal, se inicie TAR con el objeto de controlar la replicación viral en pacientes con NAVIH, independiente de los recuentos de CD4 (Nivel de evidencia: AI).
5. Otras condiciones asociadas a VIH Pese a que la mayoría de las condiciones no indicadoras de etapa SIDA asociadas a VIH se acompañan de inmunodepresión y tienen por tanto indicación de inicio de TAR, algunas condiciones de significación clínica no necesariamente se presentan con enfermedad avanzada, como por ejemplo endocarditis, sepsis y trombocitopenia. Esta última es consecuencia generalmente de fenómenos autoinmunes asociados a VIH y puede revertir con TAR exitosa (89).

Se recomienda el inicio de TAR en pacientes con trombocitopenia asociada a VIH de significación clínica, independiente del estado inmune. (Nivel de evidencia: BII). g. Interrupciones de TAR Dada la frecuente toxicidad de las drogasantiretrovirales que puede llevar a menor adherencia y fracaso virológico con desarrollo de resistencia, ha habido un número importante de ensayos clínicos tendientes a evaluar si es posible suspender la TAR en forma programada y temporal en aquellos pacientes en quienes se ha logrado supresión de la replicación viral y recuperación significativa de los niveles de inmunodepresión con el objeto de disminuir los efectos colaterales indeseados de la TAR. Incluso se ha postulado que la reaparición de niveles altos de VIH en sangre pudiera estimular la respuesta inmune. Diversos ensayos clínicos mostraron resultados variables, sin embargo el estudio SMART, el mayor en abordar este aspecto, con varios miles de pacientes enrolados mostró inequívocamente que la suspensión de TAR, aún con niveles de CD4 alejados de inmunodepresión significativa, es deletérea para los pacientes con mayor morbilidad y mortalidad. Incluso complicaciones hepáticas y cardiovasculares, habitualmente asociadas a la TAR, fueron más frecuentes en el grupo de pacientes con suspensiones de TAR. Estos eventos fueron atribuidos a la reaparición de replicación viral persistente, a través de inducción de un estado de actividad inflamatoria generalizada, con caída secundaria de CD4 (7, 28). Las interrupciones programadas de la TAR no se recomiendan (Nivel de evidencia: AI). En el caso de interrupciones temporales forzadas por patologías intercurrentes, toxicidades severas, evaluación decausalidades de efectos adversos o alergia, interacciones medicamentosas, se debe hacer el mayor esfuerzo para que la suspensión sea de la menor duración posible En casos en que sea inevitable suspender transitoriamente la TAR, debe hacerse de forma tal que no haya suspensión simultánea de drogas de diferente vida media que pudiera determinar la existencia de “monoterapia encubierta” con la droga de mayor vida media (INNTR) y riesgo de desarrollo de resistencia (Nivel de evidencia: AII). h. Uso de test de resistencia La resistencia a ARV con acción en la transcriptasa y en la proteasa se presenta por la aparición de mutaciones a nivel del gen pol, principalmente en el sitio de la transcriptasa reversa y en el de la proteasa viral, que determinan una reducción en la susceptibilidad a las drogas de la cepa viral del paciente, comparado con la cepa salvaje. La emergencia de resistencia es un fenómeno irreversible, por lo que es de gran relevancia considerar el historial de ARV del paciente antes de decidir un cambio terapéutico, ya que las mutaciones se van acumulando, aun cuando no estén presentes en el último estudio genotípico. La acumulación de resistencia a múltiples clases de drogas puede dejar al paciente sin opciones de terapia efectiva, llevando a progresión de la enfermedad y muerte (90). Las mutaciones de resistencia aparecen frente a la presión selectiva de drogas y permanecen en la población viral. Los tests genotípicos de resistencia habituales detectan mutaciones si están presentes en más del 20% de la población viral. Cuando la presión de las drogas es discontinuada,predomina la cepa salvaje con mayor capacidad replicativa, con lo que las mutaciones pueden representar menos del 20% y no ser detectadas por los estudios de genotipificación. Al reinstalar la terapia con las drogas previamente usadas o con drogas con resistencia cruzada con ellas se produce una rápida reaparición de las cepas mutantes y el fracaso de la TAR. El test de genotipificación es un ensayo basado en la amplificación genética, mediante PCR, de las regiones del genoma del virus implicadas en el desarrollo de resistencia (gen pol), para luego analizar su secuencia nucleotídica. De acuerdo al último boletín de la International AIDS Society-USA las mutaciones de resistencia relevantes son las siguientes (91): Para los INTR están las denominadas TAM (mutaciones asociadas a los análogos de timidina): M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219Q, las que son seleccionadas por AZT y d4T, drogas a las que confieren principalmente resistencia, pero también presentan resistencia cruzada con todo el grupo de los INTR, menos intenso para 3TC y FTC. Las TAM presentan un efecto acumulativo, por lo que se requiere la presencia de 3 ó más de ellas para generar multirresistencia y, en el caso de TDF, incluir mutaciones en las posiciones 41 o 210. Dentro de las mutaciones específicas para INTR son de importancia la mutación K65R, asociada a resistencia TDF pero también a casi todo el grupo, salvo a AZT y d4T; la mutación L74V que confiere resistencia a ddI yAbacavir, y la mutación M184V que induce resistencia a 3TC, FTC, y tiene un efecto modesto en Abacavir. Estas tres mutaciones le otorgan hipersusceptibilidad a AZT. El complejo de inserción en el codón 69 (69 ins) y el de la Q151M confieren multirresistencia a todo el grupo de los NRTI, excepto el TDF en el caso de la Q151M. En la familia de los INNTR, dada su baja barrera genética, se requiere de una sola mutación para conferir multirresistencia: Y181C, Y188L, K103N, entre otras. Etravirina mantiene actividad en presencia de 1 a 2 mutaciones de resistencia a la familia, comprometiéndose su eficacia con la acumulación de 3 ó más mutaciones. En particular la mutación K103N no confiere resistencia a esta droga. Los IP presentan una alta barrera genética por lo que generalmente es necesaria la presencia de más de tres mutaciones para ocasionar multirresistencia. Las mutaciones más importantes son V32I, M46I/L, I47A/V I50V, I54L/M/V, V82A/F/T/S, I84V/A/C Y L90M. En cuanto a mutaciones específicas son de especial importancia la mutación I50L con resistencia a Atazanavir, la I50V a Fosamprenavir, la D30N a Nelfinavir, la I47A a Lopinavir y la G48V que confiere resistencia a Saquinavir. Lopinavir y Darunavir son los IP con mayor barrera genética de resistencia. Los estudios fenotipicos, miden la capacidad del virus de proliferar, frente a diferentes concentraciones de las drogas ARV. Las secuencias de los genes de la proteasa y de la TR, derivado del RNA viral plasmático del paciente, son insertadas en cepas VIH de laboratorio, ya sea por clonación o por recombinación in vitro. La replicacióndel virus recombinante, a diferentes concentraciones de drogas, es monitorizada y comparada con la replicación de la cepa VIH de referencia. Se calcula la concentración de droga capaz de inhibir el 50% de la replicación viral, la que se expresa como IC50, y se interpreta como 'fold change', es decir el incremento de la IC50 en caso de resistencia. Estos estudios no están disponibles en Chile, son más costosos, tienen mayor demora en su ejecución, y dificultad en su interpretación en comparación con los estudios de genotipificación, sin embargo en determinadas circunstancias son complementarios a ellos y beneficiosos para el paciente. El test de resistencia es de máxima utilidad en pacientes que están recibiendo TAR y en falla virológica. Los estudios de genotipificación en pacientes con TAR suspendida no son confiables por cuanto las mutaciones de resistencia pueden no ser detectadas por el examen por el predominio de cepas salvajes. Se requieren más de 1.000 copias/ ml de virus para obtener material genético suficiente para su realización. Cargas virales en TAR levemente superiores a este umbral con frecuencia son consecuencia de escapes transitorios de viremia (“blips”) (92) o de falla en la adherencia a la TAR.

La indicación del test de resistencia en pacientes vírgenes a tratamiento depende de la prevalencia de resistencia primaria en la población, recomendándose su uso rutinario cuando ésta supera al 5%. En la mayoría de las guíasinternacionales se recomienda el test de genotipificación en pacientes sin exposición previa a ARV hasta dos años después de la seroconversión. La indicación en pacientes con infección crónica es discutida. Es importante señalar que ha habido una tendencia a disminuir la resistencia primaria en países desarrollados, siendo en Europa de 8 % en promedio (93). En Chile existen dos publicaciones que no avalan el uso del test de genotipificación en pacientes sin exposición previa a ARV. El primer estudio fue realizado en 60 pacientes, previo al acceso masivo a TAR en nuestra población en 2001-2002, y no se encontró resistencia primaria, sin embargo este estudio se realizó en pacientes con infección VIH crónica que pueden ocultar mutaciones de resistencia primaria (94). El segundo de ellos mostró resistencia en 3 pacientes de un universo de 25, los que provenían de un nivel socioeconómico alto y tenían el antecedente de un probable contagio en el extranjero (95). En la actualidad se está evaluando en Chile la prevalencia de resistencia primaria en pacientes con seroconversión en los últimos 12 meses, lo que pudiera eventualmente determinar un cambio en futuras recomendaciones. Se recomienda la realización de estudio de genotipificación en: Falla virológica primaria o secundaria en TAR en que la determinación de las mutaciones de resistencia asociadas al fracaso permite maximizar el número de drogas sensibles en el nuevo esquema. (Nivel de evidencia: AII) El examen debe realizarse sin suspender la terapia y con dos CV en meses consecutivos superiores a 1.000 copias/ ml. (Nivel de evidencia: AII)No se recomienda la realización del estudio de genotipificación: Después de 4 semanas de suspendida la TAR por cuanto la población viral con mutaciones asociadas a resistencia pasan a ser cuasiespecies minoritarias en ausencia de la presión selectiva de las drogas y el test de resistencia sólo detecta cuasiespecies representativas de más del 20% de la población viral. (Nivel de evidencia: DII) En pacientes con carga viral menor a 1.000 copias/ ml por cuanto el bajo nivel de HIV-RNA no permite el análisis genético. Es relevante por tanto disponer de una carga viral reciente (no más de 2 meses) al solicitar la genotipificación. (Nivel de evidencia: EII) i. Cambio de TAR por fracaso En la actualidad, la mayoría de los pacientes en TAR logra eficacia virológica sostenida con CV indetectable por períodos mayores a 5 años (27). En la Cohorte Chilena de SIDA más del 75% de los pacientes tiene CV < 400 copias/ ml a 3 años, aún en casos con CV basal elevada que pueden tardar más en hacerse indetectables, y el fracaso virológico representa menos del 15% de las causas de término de una TAR (29). Sin embargo los pacientes que fracasan en lograr una supresión sostenida de la replicación viral constituyen un problema clínico relevante por estar más expuestos a deterioro inmunológico y progresión clínica y por la reducción de las posibilidades terapéuticas que implica la frecuente aparición de resistencia viral en ellos, sin contar el riesgo potencial detransmisión de virus resistentes a ARV. El desarrollo de nuevos ARV y nuevas familias de drogas que actúan en blancos virales distintos de los clásicos, ha incrementado las posibilidades de construir esquemas de tratamiento que logren supresión viral completa en estos pacientes, con la consiguiente recuperación inmunológica y clínica. Es importante por tanto definir el fracaso virológico, considerando que en seguimientos exhaustivos de CV en pacientes en TAR exitosa se ha demostrado que aproximadamente el 30% de ellos presenta episodios de viremia detectable, generalmente de bajo nivel y transitoria, que no se asocia a resistencia a ARV ni a deterioro inmunológico o clínico y que no constituye fracaso de la TAR (96). No existe consenso en el nivel de CV detectable en TAR que defina fracaso virológico y existen enfoques más agresivos que consideran CV > 50 copias/ ml como falla virológica y otros que establecen el límite entre 1.000 y 5.000 copias/ ml, sin embargo es claro que se requieren 2 mediciones en meses consecutivos con CV detectable para considerar fracaso por cuanto son frecuentes las mediciones aisladas mayores de 50 copias y aún mayores de 1.000 copias/ ml que vuelven a ser indetectables en la siguiente medición, probablemente por variaciones en el nivel de adherencia a TAR. El manejo óptimo de la falla virológica requiere realizar estudios de resistencia viral y el nivel de ARN viral en sangre necesario para poder efectuar los estudios convencionales de genotipificación es de 1.000 copias/ ml por lo que cargas virales sobre este nivel constituyen un límite razonable para ladefinición de fracaso virológico y la realización de estudios de resistencia. El fracaso virológico así definido puede ocurrir en forma primaria, vale decir cuando no se logra la supresión de la replicación y hay CV repetidas mayores de 1.000 copias/ ml a los 6 meses de TAR, o bien en forma secundaria, cuando reaparece CV > 1.000 copias/ ml después de haber logrado la indetectabilidad. La mantención de una terapia en fracaso se asocia definidamente a la acumulación de nuevas mutaciones de resistencia a las distintas familias de ARV con la consiguiente reducción de las opciones terapéuticas futuras y también se ha asociado a mayor mortalidad (90). Asimismo la adición de una sola droga activa o el cambio de un ARV por toxicidad en un esquema en fracaso constituye monoterapia secuencial y facilita la aparición de resistencia. En general es posible construir esquemas de TAR con 3 drogas activas en pacientes con una primera falla virológica, especialmente si el cambio de terapia se hace oportunamente, antes que se acumulen más mutaciones de resistencia. Al igual que en la primera TAR, los esquemas con 4 drogas no han demostrado mayor eficacia que aquellos con 3 ARV completamente activos. El inicio de una segunda TAR debe ir acompañado de una evaluación y refuerzo de la adherencia a TAR, factor que incide de manera significativa en el fracaso y la resistencia. Se deben preferir los ARV de más fácil administración en cuanto al número de tabletas y de tomas diarias. El escenario más frecuente es el fracaso de un primer esquema con 2 INTR y un INNTR con mutaciones que dan resistenciacruzada para INNTR y resistencia selectiva para ciertos INTR. En estos casos se deben seleccionar 2 INTR a los cuales el virus es sensible en base al estudio de genotipificación, asociados a un IP reforzado con Ritonavir. En los fracasos de esquemas con IP reforzados es menos frecuente y extensa la resistencia a INTR y con frecuencia no hay mutaciones mayores de resistencia a IP (51, 97), por lo que en estos pacientes se pueden construir esquemas con 2 INTR y un IP reforzado diferente del primero o con un INNTR. En pacientes con más de una terapia previa, la construcción del mejor esquema de tratamiento es más compleja y debe considerar la historia de toxicidades previas y la acumulación de mutaciones de resistencia en las distintas genotipificaciones. Algunas mutaciones pueden estar ocultas en el último estudio, sin embargo permanecen archivadas en los reservorios virales y reaparecen rápidamente con la presión selectiva de los ARV. Antes de la introducción de las nuevas familias de ARV, frecuentemente era necesario recurrir a la utilización de ARV parcialmente activos o a la mantención de ciertos ARV como 3TC o FTC en presencia de la mutación M184V para mantener la presión selectiva sobre un virus con capacidad replicativa disminuida y evitar el rebote viral y deterioro inmunológico asociado a su suspensión (98). De esta manera se construían esquemas de 4 ó más ARV para lograr un Score cercano a 3, asignando Score 1 a las drogas completamenteactivas y Score 0 a las parcialmente activas. También se han utilizado esquema con 2 IP reforzados exclusivos o asociados a una sola droga activa en la transcriptasa reversa que, en general, han mostrado mayor toxicidad, potencia menor y respuesta virológica más lenta (99). Recientemente se ha introducido en Chile Darunavir, un nuevo IP activo frente a virus resistentes a los IP tradicionales, que ha demostrado alta eficacia en pacientes experimentados con múltiples ARV en conjunto con otras drogas activas (60, 100). Recientemente está disponible Etravirina, un nuevo INNTR activo contra virus resistentes a otros INNTR, que demostró mayor eficacia que placebo en los estudios DUET 1 y 2 en lograr CV < 50 copias/ ml en 1.203 pacientes experimentados, usado conjuntamente con Darunavir y un tratamiento de base optimizado (101, 102, 103). En el estudio TRIO en desarrollo, en asociación con Darunavir y Raltegravir, logró eficacia del 90% a semana 24 en 103 pacientes muy experimentados (104). Además se cuenta con nuevas familias de ARV que actúan sobre blancos virales diferentes de la transcriptasa y la proteasa y por tanto son activos contra virus que presentan mutaciones en los genes que codifican estas enzimas. Entre ellos destaca Raltegravir, antagonista de la integrasa viral, de gran potencia y baja toxicidad e interacciones farmacológicas, con eficacia superior a 60% en pacientes con fracasos previos (105, 106). También se encuentra disponible en Chile el primer antagonista de los correceptores CCR5, Maraviroc, con eficacia del orden del 50% en pacientes con fracasos previos convirus con tropismo R5 (107). Desafortunadamente cerca del 50% de los pacientes experimentados tienen tropismo viral dual mixto o X4 y no son candidatos para el uso de Maraviroc. El uso de este ARV requiere la determinación previa del tropismo viral. Hace algún tiempo se encuentra disponible Enfuvirtida, antagonista de fusión de uso subcutáneo, que fue el primer ARV que mostró eficacia significativa en pacientes experimentados (108). Cuando los nuevos ARV son usados en conjunto por primera vez en pacientes con fracasos previos, se han logrado eficacias comparables a la primera TAR, lo que ha llevado al concepto de que los pacientes multitratados son nuevos “naive” en los cuales las utilización de 3 drogas activas puede llevar a eficacia similar a la de la TAR en pacientes sin exposición previa a ARV. Por lo tanto la meta en ellos no es otra que lograr la indetectabilidad duradera. En pacientes con extensa resistencia a ARV se debe procurar la construcción de un esquema de TAR con 3 drogas activas en base al análisis conjunto de los distintos estudios de resistencia. La combinación de ARV tradicionales y nuevos a utilizar debe ser analizada caso a caso y basarse en la recomendación de médicos expertos en el tema de la resistencia viral. Se recomienda considerar fracaso virológico la presencia de 2 CV consecutivas > 1.000 copias/ ml . (Nivel de evidencia: BIII) Frente al fracaso virológico se debe construir un nuevo esquema de TAR que contenga 3 drogascompletamente activas en base al estudio de resistencia viral, los estudios previos de resistencia si los hubiere y la recomendación de expertos (Nivel de evidencia: AI). Los 3 ARV deben ser de familias diferentes, excepto si hay 2 INTR activos, y en lo posible el nuevo esquema debe contener un IP reforzado (Nivel de evidencia: BII) Frente al fracaso, no debe retrasarse el estudio de resistencia y el cambio de TAR, especialmente si el esquema en fracaso contiene un INNTR (Nivel de evidencia: AII) El inicio de un nuevo esquema de TAR después del fracaso siempre debe ir precedido del refuerzo de la adherencia a TAR (Nivel de evidencia: AII) Cuando una TAR está en fracaso, no debe agregarse un sola nueva droga activa ni cambiarse un solo ARV por toxicidad (Nivel de evidencia: AI) El objetivo de la nueva TAR después del fracaso es lograr CV < 80 copias/ ml y no se recomienda el uso de ARV contra los cuales hay resistencia con el objeto de mantener presión selectiva, salvo que no haya posibilidad de construir un régimen supresor (Nivel de evidencia: BII) j. Cambio de TAR por toxicidad Efectos adversos han sido reportados para todos los antiretrovirales disponibles, constituyen la principal causa de falta de adherencia a TAR y son más importantes que el fracaso virológico como motivo de suspensión o cambio de tratamiento. En Chile el 15,9% de los pacientes requiere cambio de su primer esquema de TAR por toxicidad, siendo ésta la causa del 47% de las suspensiones de tratamiento. Se observa principalmente en los primeros meses de tratamiento. Las principales toxicidades causantes desuspensión de tratamiento en Chile son la toxicidad hematológica, rash cutáneo y toxicidad gastrointestinal (29). Factores como género, medicamentos concomitantes, abuso de alcohol o coinfección con virus hepatitis predisponen a ciertas toxicidades; las mujeres son más susceptibles a la toxicidad hematológica, hepática, cutánea y mitocondrial; los pacientes con abuso de alcohol o coinfección con virus hepatitis son más susceptibles a toxicidad hepática. También deben considerarse las interacciones entre ARV y con otras drogas como factores favorecedores de toxicidad. Reacciones de hipersensibilidad: Prácticamente todos los antiretrovirales pueden asociarse a reacciones de hipersensibilidad, sin embargo los INNTR y el INTR Abacavir son lo que con mayor frecuencia producen este efecto adverso. Dentro de los INNTR Nevirapina y con menor frecuencia Efavirenz, pueden producir reacciones de hipersensibilidad cutáneas. Rara vez producen un síndrome de Stevens-Johnson o necrolísis epidérmica tóxica. Cuando aparece rash cutáneo por Efavirenz o Nevirapina, si éste es leve, se puede intentar manejo con antihistamínicos H1, pero si persiste o progresa, se debe suspender la droga. La mayoría de los pacientes que desarrollan rash cutáneo con Nevirapina no lo hacen con Efavirenz, por lo que puede intentarse este cambio, pero no se recomienda probar NVP cuando ocurrió rash cutáneo con EFV. La reacción de hipersensibilidad a Abacavir se ha sospechado en el 4% de lapoblación chilena infectada con VIH y expuesta a la droga. Es un cuadro sistémico y grave que aparece como promedio a los 9 días del inicio de la droga y que se caracteriza por la aparición de fiebre, rash cutáneo, nauseas, vómitos, mialgias, diarrea, dolor abdominal y si no es reconocido y tratado a tiempo puede evolucionar al shock, distress respiratorio y eventualmente la muerte. Se asocia con la presencia del HLA B* 5701, por lo que se recomienda su determinación antes de iniciar Abacavir. Pacientes sin HLA B* 5701 no tienen riesgo de presentar reacción de esta reacción. En pacientes que han presentado una hipersensibilidad, la re-exposición desencadena el cuadro de inmediato y puede producir la muerte. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad con mucha menor frecuencia con APV, FPV, DRV, AZT, ddI, IDV, LPV/r y ATV. Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP): Efectos sobre SNC: El uso del INNTR Efavirenz se asocia en más del 50 % de los casos con la aparición de somnolencia, insomnio, sueños vívidos, mareos, alteración de la capacidad de concentración y ocasionalmente síntomas depresivos, alucinaciones o agravación de cuadros psiquiátricos pre-existentes. Los síntomas aparecen dentro de los primeros días desde el inicio de EFV y en la mayoría de los casos se atenúan o desaparecen dentro de 2 a 4 semanas. Los pacientes con mayor riesgo de presentarlos son aquellos con patología psiquiátrica de base o de raza negra. Se recomienda tomar la droga al momento acostarse y con estómago vacío lo que disminuye las concentraciones de la droga en plasma y SNC.Muy rara vez es necesario cambiar EFV por esta causa. Efectos sobre SNP: El uso de d4T y con menor frecuencia de ddI se puede asociar con la aparición de una polineuropatía periférica que aparece semanas a meses luego del inicio de TAR y que se manifiesta por adormecimiento y parestesias de pies pudiendo evolucionar a neuropatía dolorosa de pies y pantorrillas. Rara vez se comprometen extremidades superiores, puede ser muy invalidante y en ocasiones irreversible. Los factores de riesgo más importantes son neuropatía preexistente e infección avanzada por VIH. El tratamiento incluye el reemplazo de la droga causal por un ARV sin riesgo de toxicidad mitocondrial y el uso de tratamiento farmacológico con Gabapentina, Amitriptilina, Pregabalina y/o analgésicos. Hepatotoxicidad: Se ha descrito en relación al uso de Nevirapina, Estavudina y varios IP incluyendo Tipranavir (no disponible en Chile), DRV y Ritonavir. Varios otros ARV pueden producir aumento asintomático de transaminasas o bilirrubina indirecta como en el caso de IDV y ATV. El cuadro más grave es la Insuficiencia hepática aguda asociada a Nevirapina que se presenta con mucho mayor frecuencia en mujeres con recuentos de CD4 antes del inicio de NVP mayores a 250 cél/mm3 (11% versus 0.9% con recuentos < 250 cél/mm3) o en hombres con recuentos de CD4 > 400 cél/mm3 (6.3% versus 2.3 % con recuentos < 400 cél/mm3). El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de nauseas, vómitos, mialgias,dolor abdominal, rash cutáneo en el 50 % de los casos y puede progresar a insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía. Dislipidemia: Todos los inhibidores de proteasa con la excepción de ATV y los ITR (INTR e INNTR), excepto Tenofovir y Nevirapina, pueden producir elevación de niveles de lípidos séricos. Los IP se asocian con aumento de colesterol total y LDL y de triglicéridos. Los ITR producen predominantemente hipertrigliceridemia. El factor de riesgo conocido más importante es la presencia de dislipidemia antes del inicio de TAR. Cuando se observa esta complicación, se debe evaluar e intentar modificar los factores de riesgo cardiovascular. Se debe efectuar modificaciones en el estilo de vida por medio de dieta, ejercicio y suspensión de tabaquismo cuando existe. Si no se logran cambios significativos en el nivel de lípidos, se debe adicionar terapia farmacológica. Si el riesgo cardiovascular es elevado o el manejo de la dislipidemia es difícil se debe considerar el cambio a ARV que no produzcan dislipidemia. En el caso en que predomine la hipercolesterolemia, se debe utilizar estatinas como Atorvastatina, Pravastatina o Rosuvastatina. No se debe utilizar Lovastatina ni Simvastatina, porque los niveles plasmáticos de estos se elevan en forma considerable al utilizarlos en combinación con IP. Si no hay respuesta satisfactoria a estatinas, se debe considerar el uso de Ezetimibe y Acido Nicotínico. Si lo que predomina es la hipertrigliceridemia, se debe utilizar fibratos como Gemfibrozilo o Fenofibrato. Cuando se inician estas drogas se debe controlar la respuesta altratamiento dentro de las próximas 4-8 semanas con estudio de lípidos, pruebas hepáticas y niveles de CPK por el riesgo de rabdomiolisis asociado a estas drogas. Resistencia insulínica/ diabetes mellitus: Los inhibidores de proteasa se han asociado con el desarrollo de intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus (DM). El factor de riesgo más importante es la presencia de hiperglicemia basal o historia familiar de DM. Se presenta luego de semanas o meses del inicio de TAR. Se manifiesta por los síntomas clásicos de la DM (poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso) y se trata con dieta, ejercicio y terapia farmacológica cuando no hay respuesta a las medidas antes mencionadas. Se utiliza en primer lugar Metformina y si no hay respuesta se puede adicionar sulfonilureas o eventualmente cambiar a Insulina si es necesario. También se puede considerar el cambio de IP a INNTR, como tercera droga del esquema antiretroviral. Redistribución de tejido graso: La alteración más frecuente es la pérdida de tejido graso o lipoatrofia asociado al uso de los INTR d4T, ddI y con menos frecuencia AZT. Afecta al tejido adiposo de la cara, región temporal, extremidades y nalgas. Se presenta meses después del inicio de TAR. Lamivudina, Abacavir y Tenofovir no se asocian con esta complicación. El manejo incluye cambio a drogas que no producen esta complicación como ABC o TDF. No existen tratamientos farmacológicos efectivos para esta complicación. Si existe disponibilidad se pueden efectuar procedimientos cosméticos que consisten en la inyección de polímeros en las áreas de lipoatrofia. Con menosfrecuencia puede aparecer acumulación de grasa en la región dorsocervical (“tungo”) y en mamas con el uso de d4T. El uso de IP se ha asociado con lipoacumulación visceral abdominal, pero existen dudas del rol patogénico de éstos versus lo que se ha denominado la “vuelta a la normalidad” de estos pacientes que reciben TAR exitosa y se comportan como la población general de la misma edad y sexo. En este caso se debe indicar dieta y ejercicio y tratar los factores de riesgo cardiovascular que se identifiquen. Acidosis láctica: Es consecuencia de toxicidad mitocondrial grave, debida a la inhibición de la DNA polimerasa gama mitocondrial por acción de INTR, especialmente d4T, ddI y mucho menos frecuentemente AZT. Se asocia con esteatosis hepática y ocasionalmente con pancreatitis aguda. Se presenta meses después del inicio de TAR y se manifiesta por nauseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y baja de peso y puede evolucionar a un cuadro más grave con taquicardia, taquipnea, hiperventilación, ictericia, compromiso de conciencia y finalmente falla multiorgánica. Del punto de vista de laboratorio, existe aumento de niveles de lactato > 5 mmol/L, pH arterial y niveles de bicarbonato bajos, aumento de anion gap, enzimas hepáticas y bilirrubina y de amilasas y lipasa en pacientes con pancreatitis. Tiene una mortalidad de hasta un 50 %. Las drogas ARV o combinaciones más frecuentemente asociadas con este efecto son d4T+ddI > d4T> AZT> ddI. Ante la sospecha oconfirmación diagnóstica del cuadro se debe ingresar al paciente a una Unidad de Cuidados Intensivos para manejo y utilizar Tiamina y/o Riboflavina EV que pueden acelerar la recuperación del cuadro. Para evitar esta complicación no se debe utilizar como esquema ARV la combinación de ddI+d4T y se debe evitar el uso de d4T cuando existan otras opciones. No se recomienda la monitorización rutinaria de niveles de lactato luego del inicio de TAR. Raramente en pacientes que reciben d4T, puede ocurrir un cuadro de acidosis láctica junto con debilidad neuromuscular ascendente que remeda a un síndrome de Guillain-Barré y que requiere suspensión inmediata de este ARV y medidas de apoyo similares a las mencionadas en el párrafo anterior. Se recomienda el monitoreo clínico y de laboratorio de la TAR según lo indicado en el punto a) para la detección oportuna de eventuales reacciones adversas a uno o más de los ARV, especialmente en los primeros 6 meses de tratamiento (Nivel de evidencia: BIII). Se recomienda el cambio del ARV causante o más probablemente causante de una reacción adversa grado 3 ó 4 (Anexo 4) con o sin suspensión transitoria de la TAR según el tipo y gravedad del evento adverso. Reacciones adversas grado 1 ó 2 pueden ser seguidas y tratadas (Nivel de evidencia: AII). Si la TAR está en fracaso virológico al momento de la toxicidad según los criterios definidos en el punto i), se recomienda la realización inmediata de un estudio de genotipificación para evitar la monoterapia secuencial (Nivel de evidencia: AI) No se recomienda el uso de Abacavir en pacientes con HLA B* 5701positivo por el riesgo de reacción de hipersensibilidad. En pacientes con sospecha de reacción previa de hipersensibilidad a Abacavir, éste no debe volver a usarse por el riesgo de reacciones potencialmente fatales (Nivel de evidencia: EI) Se recomienda evitar el inicio de NVP en mujeres con CD4 > 250 células/ mm3 y en hombres con CD4 > 400 células/ mm3 por el riesgo de toxicidad hepática grave (Nivel de evidencia: EII). Además todos los pacientes que inician NVP deben tener monitorización de pruebas hepáticas frecuentes hasta el 6s mes de tratamiento.

2.2. Prevención de la transmisión vertical a) Qué exámenes efectuar en embarazadas y cuándo derivar
1. Diagnóstico VIH: El diagnóstico de VIH en la embarazada y la aplicación del protocolo completo de prevención de transmisión vertical permite reducir la tasa de transmisión desde 13 a 48% hasta menos de 1%. Además tiene beneficios para la madre conocer su condición de VIH para una adecuada evaluación de su estado inmunológico y eventual requerimiento de TAR cuya eficacia es mayor cuando se inicia oportunamente que en estados avanzados de la enfermedad.

Las intervenciones probadas para prevenir la transmisión vertical tiene máxima eficacia cuando se aplican durante el embarazo parto y al recién nacido, sin embargo la aplicación de protocolos incompletos, en caso de diagnóstico tardío también tiene impacto en reducir la transmisión. El valor predictivo positivo del test de ELISA es más bajo en elembarazo, al ser aplicado a una población de baja prevalencia, alcanzando aproximadamente al 50%, por lo que se requieren los estudios de confirmación para asegurar la condición de VIH de la madre. Sin embargo, en situaciones de embarazo avanzado o parto en que los resultados confirmatorios no se obtendrán en forma oportuna, el beneficio de la aplicación de los protocolos supera ampliamente los riesgos de su uso en caso de falsos positivos. Estas consideraciones aplican también para los test rápidos. Debido a las implicancias individuales y sociales que tiene el diagnóstico de infección por VIH, especialmente durante el embarazo, es recomendable que el test de ELISA VIH cumpla con 3 pre-requisitos éticos: consentimiento informado para la realización del examen, garantía de confidencialidad, si el resultado es positivo y disponibilidad de consejería adecuada pre y post test. En la consejería se debe explicitar a la paciente las intervenciones disponibles para disminuir la TV y se debe entregar información clara y concisa permitiendo a la paciente aclarar dudas y temores así como valorar la necesidad de interconsultar a otros profesionales o especialistas como por ejemplo psiquiatra, psicólogo, asistente social u otro. Se debe ofrecer la realización de un test de VIH a toda embarazada a más tardar en su segundo control dentro del primer trimestre de embarazo (Nivel de evidencia; AIII) Las embarazadas con test de VIH positivo confirmado por el ISP deben ser derivadas a un Centro de Atención VIH. Aquellas que se realizan el test por primera vez desde la semana 24 en adelante y resultanpositivas deben ser derivadas de inmediato al Centro de Atención VIH sin esperar la confirmación del ISP para la aplicación del protocolo de TV ( Nivel de evidencia: AII)

En las mujeres que llegan al parto sin que se disponga del resultado de un Test de VIH, aunque éste haya sido tomado, debe ofrecerse la realización, con consejería y consentimiento, de un Test de VIH urgente o de un test rápido de diagnóstico de VIH para tomar conductas inmediatas (Nivel de evidencia: AIII) En todos los casos con algún resultado reactivo de un test VIH en que no alcance a recibirse la confirmación antes del parto, deberá aplicarse el protocolo completo en la sala de partos incluyendo suspensión de la lactancia (Nivel de evidencia: AI)
2. Etapificación VIH: La etapificación clínica e inmunológica de la infección VIH en la embarazada permite determinar sus propios requerimientos de TAR y eventualmente modificar el momento de inicio y el tipo de TAR en beneficio del binomio.

Se ha demostrado el beneficio para la embarazada y para el recién nacido cuando la atención del embarazo, el parto y del recién nacido es otorgada por un equipo multidisciplinario experto en el manejo de la infección VIH y que conste de un médico tratante de VIH, un obstetra, un pediatra así como profesionales de salud mental y de apoyo social en caso que fuera necesario. Se recomienda que, una vez que la paciente es derivada a los Centros de Atención VIH, sea manejada en conjunto por unequipo multidisciplinario (Nivel de evidencia: AII) Los controles de embarazo deberán ser hechos por un ginecólogo en un una unidad de Alto Riesgo Obstétrico, debido a la complejidad del manejo y por considerarse un embarazo de esta condición (Nivel de evidencia: AII) Se debe realizar anamnesis, examen físico completo y exámenes complementarios para etapificar la infección VIH. Se deben efectuar los siguientes exámenes (Nivel de evidencia: AIII) CD4 y CV a la madre para definir necesidad de tratamiento por su propia condición. Genotipificación viral en caso de protocolo previo de prevención de TV, primoinfección VIH durante el embarazo, pareja VIH (+) conocido en TAR. La realización de la genotipificación no debe retrasar el inicio de TAR, la cuál debe ajustarse a las recomendaciones nacionales sin esperar el resultado de este examen. Se deben realizar estudios complementarios para determinar edad gestacional e identificar comorbilidades: (Nivel de evidencia: AIII) Exámenes complementarios generales al ingreso: o Hemograma o Perfil bioquímico (PBQ) que incluya pruebas hepáticas y creatininemia o Perfil lipídico o Grupo y Rh, test de Coombs indirecto o Orina completa y urocultivo o VDRL o RPR o Ecografía para determinar EG y FUR operacional
Exámenes complementarios específicos al ingreso: o Pesquisa de ITS o Toma de PAP o Antígeno de superficie para hepatitis B y anticuerpo anticore de virus hepatitis B o Serología para virus hepatitis C o Serologíapara Toxoplasma gondii IgG e IgM o Serología de enfermedad de Chagas Exámenes en los siguientes controles: Al control obstétrico estándar, se debe agregar: o Énfasis en la pesquisa de síndrome hipertensivo del embarazo, incluyendo medición de proteinuria en muestra de orina aislada con cinta reactiva o Evaluación ecográfica similar que embarazada seronegativa excluyendo procedimientos invasivos: a) Ecografía de primer trimestre para precisar edad gestacional. b) Ecografía morfológica de segundo trimestre. c) Ecografía 32-34 semanas para control de crecimiento fetal. d) Ecografía extra según evolución clínica o En el control de 28 semanas solicitar: a. Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) con 75 gramos de glucosa y mediciones basal y a los 120 minutos para evaluar efectos metabólicos de los IP. Si resultara normal pero se evidencia feto creciendo sobre percentil 90 o evidencias de polihidroamnios deberá repetirse la PTGO. b. Perfil lipídico y PBQ c. Sedimento de orina o En el control de 34 semanas se debe tomar CD4 y CV cuyo resultado determinará la conducta obstétrica.

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b) Cuándo iniciar TAR Los períodos de mayor susceptibilidad de TV del VIH son el embarazo y el parto (con suspensión de lactancia materna, 35% y 65% de los casos respectivamente) y la lactancia (riesgo adicional de 14% hasta 29%) (4). Se han identificado factores que aumentan el riesgo de TV, siendo la CV materna el principal factor independiente de riesgo de transmisión. Cargas virales menores a 1.000 copias/ ml se asocian a tasas de TV significativamente más bajas, pero no existe un umbral conel cual se pueda asegurar que no habrá infección del feto o RN. Ciertas ITS también aumentan el riesgo de TV. De igual forma niveles bajos de CD4 maternos son un factor de riesgo de TV, independiente de la CV. La mayoría de los casos de TV se producen en el periparto y especialmente durante el parto por lo cual se debe alcanzar una CV indetectable en la última fase del embarazo y parto, lo que se mide en la semana 34 sin embargo frente a CV muy altas incluida la primoinfección el riesgo de TV aumenta así como los tiempos necesarios para lograr una disminución de la CV a niveles inferiores a 1.000 copias/ ml .

Por otra parte, debido a la toxicidad de los ARV, se intenta limitar su uso al período de máxima eficacia, considerando riesgos y beneficios de exponer a la madre y al feto a estos fármacos por un plazo de tiempo mayor. Se recomienda el inicio de TAR para la prevención de la transmisión vertical del VIH en embarazadas sin tratamiento previo a partir de la semana 24 de gestación (Nivel de evidencia: AI) La TAR debe iniciarse en la semana 14 cuando la CV es mayor de 100.000 copias/ ml (Nivel de evidencia: AII) La TAR debe iniciarse de inmediato si la embarazada tiene criterios clínicos o inmunológicos de inicio de TAR (Nivel de evidencia: AI) Si la seroconversión se produce durante la gestación deberá iniciarse TAR de inmediato (Nivel de evidencia: AII)

c) sCon qué iniciar TAR?
1. sQué combinación de análogos de nucleósidos usar? La elecciónde la combinación de INTR a utilizar para la prevención de TV depende de su eficacia en reducir la TV, su toxicidad en la embarazada y el recién nacido así como el riesgo teratogénico. La FDA clasifica los medicamentos de acuerdo al riesgo de teratogenicidad en 5 categorías (Anexo 6), encontrándose los INTR en categorías B o C. La mayor experiencia de uso de INTR en embarazo se tiene con AZT (categoría C) que ha demostrado alta eficacia en reducir la TV del VIH, incluso usado como monoterapia y con efectos protectores de la transmisión que van mas allá de su acción reduciendo la CV materna. La resistencia a AZT es baja por su alta barrera genética por lo que en general no existen limitaciones importantes para su uso en relación a eficacia. En lo que respecta a toxicidad, el uso de AZT durante el embarazo no ha sido asociado a una mayor incidencia de anemia severa o neutropenia como tampoco su asociación con otros INTR, excepto ddI. Sobre 000 embarazos expuestos a AZT y 3TC no se ha demostrado una mayor incidencia de malformaciones en los fetos expuestos.

Lamivudina, en combinación con AZT, ha demostrado mayor eficacia en prevenir la TV que AZT en monoterapia. No hay suficiente evidencia comparativa de la eficacia de otras combinaciones de INTR en la prevención de la TV. En particular con Tenofovir existe poca evidencia de su seguridad en embarazo y preocupación por sus potenciales efectos óseos en el feto.
2. sQué tercera droga usar? Lopinavir – Ritonavir ha demostrado elevada actividad antiretroviral intrínseca y hay estudios que comprueban su eficacia y seguridad en elembarazo. Existe también amplia evidencia con el uso de Saquinavir reforzado con Ritonavir, que también es de eficacia probada. Existen diferencias en la farmacocinética de los IP en la embarazada especialmente durante el ultimo trimestre, sin embargo la evidencia de eficacia virológica de estos ARV en embarazo no avalan variaciones en la dosificación (109).

Nevirapina ha sido ampliamente usada en la prevención de la TV pero su uso se ha asociado con la aparición de resistencia viral, tanto en la madre como en los niños que nacieron con infección por VIH a pesar de la profilaxis, limitando las opciones terapéuticas futuras del binomio. Por otra parte en mujeres tiene una mayor incidencia de toxicidad, hepática e hipersensibilidad, en particular cuando los recuentos CD4 maternos son mayores de 250 células/ mm En mujeres con recuentos inferiores a 250 células/ mm3 y que no han recibido Nevirapina previamente, podría considerarse su uso, en particular si existe contraindicación relativa para el uso de inhibidores de proteasa. Se recomienda el uso de AZT coformulado con Lamivudina en la prevención de la transmisión vertical del VIH (Nivel de evidencia: AI). Si existe anemia o neutropenia basales o secundarias a toxicidad moderadas a severas (grados 3 y 4 en el Anexo 4), se recomienda cambiar Zidovudina por Abacavir (Nivel de evidencia: AII), previa realización del test de HLA-B*5701. En mujeres con HLA-B*5701 positivo no se debe iniciar Abacavir y serecomienda la asociación de Tenofovir con Lamivudina o Emtricitabina (Nivel de evidencia: AIII). Como tercera droga se recomienda Lopinavir/ ritonavir o Saquinavir/ ritonavir (Nivel de evidencia: AII). El uso de Nevirapina como tercera droga se puede considerar en pacientes con recuentos CD4 menores a 250 células/ mm3 (Nivel de evidencia: AII).

d) Monitoreo de la embarazada en TAR La eficacia de la TAR se mide con la disminución de la Carga Viral. Una TAR se considera eficaz si hay una disminución de alrededor de 1 logaritmo de la CV a las 2 semanas de iniciada la TAR y 1 log a las 4 semanas. Para ser considerada eficaz, la TAR debe lograr una disminución de 2 logaritmos de la CV entre las 28 y 34 semanas de embarazo. A las 6 semanas de iniciada la terapia deberá controlarse CV y posteriormente en forma mensual hasta que se haga indetectable. En la semana 34 debe realizarse una CV para definir conducta obstétrica, eventualmente TAR adicionales y la TAR del recién nacido. En pacientes que inician TAR antes de la semana 24 se recomienda hacer una CV cada 2 meses (8 semanas) y la de semana 34 Se recomienda efectuar CV a la madre a la semana 34 de gestación para definir conducta obstétrica y TAR adicional al binomio (Nivel de evidencia: AI) Se debe controlar CV a las 6 semanas de iniciada TAR durante la gestación y posteriormente en forma mensual hasta la semana 34 (Nivel de evidencia: BII

e) sQué antiretrovirales o combinaciones no usar duranteel embarazo? La infección VIH por si misma no aumenta el riesgo de malformaciones congénitas (110). El riesgo de teratogenecidad de los diferentes ARV ha sido evaluado en estudios observacionales y en un registro colaborativo de embarazadas expuestas a TAR. El “Antiretroviral Pregnancy Registry International” (APRI), con datos de más de 5.000 pacientes expuestas a TAR entre 1989 y 2007 encuentra una prevalencia de 2,6% de defectos congénitos por 100 recién nacidos vivos entre las pacientes que recibieron TAR en cualquier momento del embarazo (111). En las embarazadas que recibieron TAR en el primer trimestre del embarazo la prevalencia fue de 3 % y en las que lo hicieron en el segundo y tercer trimestre fue de 2,2%. Estas cifras no difieren del 3 % de defectos congénitos de la población general para Estados Unidos. De acuerdo a la FDA, los ARV están clasificados mayoritariamente en categorías B o C, es decir que su seguridad no está demostrada en humanos y los estudios en animales no muestran riesgos para el feto o no son concluyentes (Anexo 6). Cabe destacar que Efavirenz, un INNTR de uso frecuente en TAR de primera línea, es el único ARV en categoría D de la FDA en base a evidencia en animales de un significativo mayor riesgo de malformaciones del tubo neural, pese a que una revisión de la base de datos de APRI no mostró un riesgo mayor de malformaciones en RN expuestos a EFV en el primer trimestre respecto de la población general. Sin embargo existen 4 casos retrospectivos de malformaciones del tubo neural en RN expuestos a EFV durante la organogénesis. También la APRI haregistrado una incidencia de malformaciones congénitas de 5 % en RN de embarazadas que recibieron ddI durante el primer trimestre en comparación con un 1% en embarazadas expuestas más tardíamente durante la gestación, pero no se demostró un patrón definido que hiciera sugerir restringir su uso (112). La probabilidad de que el uso de TAR, especialmente con IP, se asocie a parto prematuro ha sido ampliamente investigada, sin embargo la evidencia actual no sugiere un riesgo mayor de parto pretérmino por el uso de ARV (113). Otra consideración a tener en cuenta al usar ARV durante el embarazo es la potencial toxicidad materna. Los INTR tienen afinidad variable por la DNA polimerasa gamma mitocondrial lo que puede determinar una depleción del ADN y disfunción de la mitocondria. Se ha observado que esta forma de toxicidad es más frecuente en mujeres. Clínicamente se puede presentar con neuropatía, miopatía, cardiomiopatía, pancreatitis, esteatosis hepática o acidosis láctica. Se han descrito de acidosis láctica fatal en mujeres que han recibido d4T o la combinación d4T-ddI, los 2 INTR en uso con mayor impacto en la DNA polimerasa. Esta complicación es similar e indistinguible del hígado graso agudo y el síndrome HELLP en el embarazo, que se correlacionarían con predisposición genética recesiva que se traduce en una disminución de la actividad mitocondrial en su función oxidativa de los ácidos grasos (114). Nevirapina, un INNTR de amplio uso en la prevención de la transmisión vertical del VIH, se asocia a riesgo de hepatotoxicidad y rash inmunomediados. El riesgo se ha correlacionadocon su uso en mujeres con CD4 mayores de 250 células/ mm3 al momento de recibirlo. No es claro que el embarazo aumente el riesgo de hepatotoxicidad pero se han descrito casos fatales en embarazadas (115).
Nelfinavir ha sido ampliamente usado durante el embarazo para prevenir la transmisión vertical del VIH, sin embargo el registro sanitario para su uso fue retirado en Chile y otros países, debido a la presencia, en concentraciones superiores a las permitidas, de Etilmetanosulfonato (EMS), una sustancia teratogénica y carcinogénica originada en la etilación del mesilato. No se recomienda el uso de Efavirenz, Nelfinavir y la asociación de d4TddI en embarazadas (Nivel de evidencia: AII). Se sugiere el cambio de estas drogas en mujeres en TAR previa que se embarazan. f) Vía del parto La cesárea electiva a las 38 semanas de gestación, antes de una eventual rotura de membranas o del inicio del trabajo de parto espontáneo, reduce sustancialmente el riesgo de transmisión del VIH. La cesárea electiva reduce por sí sola en un 50% el riesgo de transmisión del VIH y, asociada a la terapia antiretroviral durante el período prenatal, el parto y al recién nacido, logra reducciones cercanas al 90% con tasas finales de transmisión vertical menores al 2% (116). Los fundamentos científicos avalados por la evidencia actual indican que para las mujeres que tienen 1.000 copias/ ml (Nivel de evidencia: AII) Puede permitirse parto vaginal en madres en TAR desde las 24semanas de gestación o antes, con CV < 1.000 copias/ ml en la semana 34 y que además cumplan con las siguientes condiciones (Nivel de evidencia: BII) - Edad gestacional mayor de 37 semanas

Feto único en presentación cefálica Condiciones obstétricas favorables Atención por médico especialista Información a la madre que en su situación particular la cesárea no tiene beneficios demostrados en relación a tasa de TV y por el contrario existe mayor morbilidad asociada a la cirugía y aceptación por parte de ella. Deberán evitarse maniobras invasivas (amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales, monitorización interna, rotura artificial de membranas) y de parto instrumental (fórceps, espátulas) (Nivel de evidencia: EIII). Puede utilizarse Oxitocina para la conducción del trabajo de parto (Nivel de evidencia: BIII). En el manejo de la inercia uterina se debe evitar el uso de Metilergonovina si la paciente utiliza inhibidores de proteasa (Nivel de evidencia: DII). g) Antiretrovirales durante el parto o cesárea El uso de AZT EV durante el parto permite niveles plasmáticos fetales efectivos los cuales debido a su paso placentario generando una profilaxis preexposición. Esto, acompañado del uso de AZT en suspensi{on, vía oral al RN por 6 semanas permite una profilaxis postexposición que en su conjunto tiene impacto en la TV independientemente de si al paciente recibio AZT dentro de su esquema ARV durante el embarazo o incluso la eventualidad de resistenciaa AZT. Deberá utilizarse AZT intravenoso intraparto en las dosis que se indican, independientemente de la vía escogida de parto (Nivel de evidencia: AII). - Dosis de carga 2 mg / kg, a pasar en 1 hora ( si es cesárea 4 horas antes de la cirugía). - Dosis de mantención: 1 mg / kg / hr durante la cesárea (3 horas siguientes a la dosis de carga) o el trabajo de parto, hasta la ligadura del cordón. - En caso de no disponer de AZT 200 mg se recomienda la utilización de AZT/ 3TC vía oral al inicio del trabajo de parto o 4 horas antes de la cesárea programada. Deberá asociarse Nevirapina en dosis de 200mg por 1 vez antes de la cesárea en cualquiera de las siguientes situaciones (Nivel de evidencia: AI). - Inicio tardío del protocolo (más allá de las 34 semanas y que no alcanzan a tener 4 semanas de TAR al parto). - CV semana 34 > 1.000 copias/ ml. - Diagnóstico de VIH(+) intraparto que no recibió TAR. Cuando se usa NVP intraparto, se le debe asociar AZT/ 3TC por 7 días post-parto para reducir el riesgo de desarrollar resistencia a NVP (Nivel de evidencia: AII).

h) Lactancia materna La suspensión de la lactancia materna reduce la tasa adicional de transmisión del VIH a los niños que es variable dependiendo de una serie de factores tanto virales como maternos y de la duración del amamantamiento. La transmisión por lactancia obedece a la presencia de virus libre y asociado a células en la leche materna lo que ha sido detectado tanto por cultivo viral comopor PCR. Como el calostro y la leche emitida tempranamente post-parto son más ricas en células y por otra parte el sistema inmune en el recién nacido es más inmaduro, la posibilidad de transmisión del VIH por la alimentación a pecho es mayor durante el primer mes de vida. En Chile las condiciones de saneamiento ambiental y acceso a agua potable permiten la sustitución segura de la lactancia materna por la artificial por lo tanto deberá suspenderse la lactancia materna a todos los hijos de madre VIH (+). Deberá suspenderse farmacológicamente la lactancia materna en TODAS las mujeres VIH + aún cuando este resultado sea sólo el del test rápido intraparto y que no se confirme con posterioridad. Dado que los riesgos potenciales a lo que se expone un RN hijo de madre VIH +, especialmente al calostro, superan ampliamente las desventajas de la suspensión de la lactancia materna. 1S línea Cabergolina inmediatamente post-parto (0 mg cada 12 hrs por dos días); Droga alternativa: Bromocriptina (2,5 mg cada 12 horas por 7 – 10 ds). Recomendación: Se debe suspender la lactancia materna en mujeres con infección por VIH (Nivel de evidencia: AII) y prescribir leche maternizada al RN. Para la interrupción de la lactancia se debe administrar como 1S línea Cabergolina 0,25 mg cada 12 hrs por dos días inmediatamente post-parto (Nivel de evidencia: BII). La droga alternativa es Bromocriptina en dosis de 2 mg cada 12 horas por 7 – 10 ds.

i) Antiretrovirales al recién nacido Los RN de madres que reciben el protocolo completo de prevención de la transmisión vertical durante el embarazo y el partoy llegan con CV indetectable tienen un riesgo muy bajo de adquirir el VIH, a diferencia de aquellos expuestos al VIH especialmente durante el parto. La mayoría de los estudios que demuestran la eficacia de la administración de ARV a RN como prevención post exposición han sido realizados en RN expuestos a CV detectables durante el embarazo, el parto y aún durante lactancia materna en situaciones de aplicación insuficiente o nula del protocolo de prevención y de mantención de la lactancia materna (120). La administración de ARV al RN debe considerar no solamente la potencia del fármaco sino especialmente la evidencia existente en cuanto a la toxicidad en el RN y los aspectos farmacocinéticos complejos que resultan del metabolismo más lento de drogas en RN, especialmente si son prematuros. En general se recomienda la administración de AZT a todos los RN nacidos de madres VIH + aunque hayan recibido el protocolo completo de prevención de la transmisión vertical, en base a la evidencia existente de eficacia de la profilaxis post exposición. El antecedente de resistencia materna a AZT no limita esta indicación por las existencia de subpoblaciones virales sensibles, sin embargo en estos casos y en situaciones de administración de protocolos maternos incompletos o insuficientes para la supresión de la viremia se recomienda el uso de combinaciones de ARV al RN. Recomendación: Se debe administrar AZT suspensión, vía oral por 6 semanas comenzando desde las8 a 12 horas desde el nacimiento a todo RN nacido de madre VIH (+). La dosis recomendada de AZT es de 2 mg/ Kg/ dosis c/ 6 horas VO o de 1,5 mg/ Kg/ dosis c/ 6 horas EV en RN de término. Esta misma dosificación debe administrarse c/ 12 horas en RN pretérmino de menos de 35 semanas. A los RN nacidos de madres que recibieron NVP como parte de la prevención de la transmisión vertical, se debe agregar al AZT la administración de 2 dosis de 2 mg/Kg de NVP solución oral al RN, la primera lo más precozmente posible post parto y la segunda a las 48 a 72 horas de vida. A los RN de madres que no recibieron protocolo de prevención de la transmisión vertical o que sólo recibieron profilaxis intraparto se les debe administrar AZT según protocolo y 1 a 2 dosis de NVP. A los RN de madres con viremia persistente a pesar de la administración de ARV o de madres con resistencia conocida a ARV se les deben administra ARV adicionales en base a los antecedentes clínico – virológicos, la disponibilidad de formulaciones pediátricas y la evaluación de expertos.

j) sQué hacer en diferentes escenarios? sQué hacer en mujeres embarazadas vírgenes a TAR con diferentes niveles de CD4? A las mujeres asintomáticas que no requieren TAR por su propia salud se les debe ofrecer un tratamiento acortado que pueda ser suspendido post parto. Es importante considerar un esquema adecuado de tres drogas que permita una buena supresión viral y no tenga mayor riesgo de inducir resistencia una vez que se suspenda esta terapia postparto. Por los beneficios que se obtienen debido al buen pasaje transplacentario y suseguridad durante el embarazo se recomienda en mujeres sin exposición previa a TAR incluir Zidovudina dentro del esquema terapéutico. El otro análogo de nucleósido recomendado es la Lamivudina. En este escenario se recomienda en esta Guía el inicio de la TAR en la semana 24, una vez finalizado el período de organogénesis. En los casos de CV > de 100.000 copias/ ml, se puede adelantar el inicio de TAR a la semana 14. Sin embargo, las mujeres vírgenes a TAR con indicación de TAR por su condición clínica y/o inmunológica deben seguir las recomendaciones de TAR para adultos, vale decir que con recuentos de CD4 iguales o menores a 350 células/ mm3 se debe iniciar TAR independientemente de la CV y la semana de gestación, teniendo en cuenta las drogas recomendadas para embarazo. En los casos con CD4 < 250 células/ mm3 se puede usar Nevirapina que ha demostrado gran eficacia en la prevención de transmisión vertical. Los casos descritos de hepatotoxicidad se han observado con recuentos mayores a 250 células/ mm En caso de reacción adversa severa se deberá reemplazar por un IP. Recomendación: En mujeres sin exposición previa a ARV se recomienda el uso de la coformulación AZT/ 3TC junto con Lopinavir/ ritonavir o bien con Saquinavir/ ritonavir y la administración de AZT EV durante el trabajo de parto o cesárea (Nivel de evidencia: AII). El inicio de la TAR para la prevención de la TV se recomienda a partir de la semana 24 en mujeres sin indicación de TAR por sucondición clínica o inmunológica (Nivel de evidencia: AI). En casos de CV > 100.000 copias/ ml, se recomienda el inicio de la TAR para prevención de la TV desde la semana 14 (Nivel de evidencia: AII) Si la mujer tiene indicación clínica o inmunológica de inicio de TAR, ésta debe iniciarse de inmediato, independientemente de la CV o semana de gestación (Nivel de evidencia: AI). Se puede incluir Nevirapina en lugar de un IP reforzado en mujeres que inician con CD4 < 250 células/ mm3 (Nivel de evidencia: AII). sQué hacer con mujeres que han recibido TAR previa y actualmente están sin TAR? En estas pacientes se debe obtener una historia completa de las terapias usadas y de estudios genotípicos previos, hacer CV y recuento de linfocitos CD4 al ingreso, realizar genotipo aún estando sin TAR e iniciar terapia basada en todos estos antecedentes considerando las drogas recomendadas como seguras en el embarazo y el recuento de linfocitos en el caso de usar Nevirapina. Se debe incluir Zidovudina si es posible y adecuar luego el esquema de acuerdo al resultado del estudio genotípico teniendo en consideración que la interpretación de un test de genotipo en pacientes con terapia suspendida es complejo y puede ocultar mutaciones. Por esto mismo se recomienda una carga viral a las 4-6 semanas de iniciado el esquema y si está fallando debe repetirse la genotipificación. En las embarazadas que han usado previamente Nevirapina en dosis única en el parto, se recomienda iniciar un esquema con Lopinavir/ ritonavir (121). Recomendación: En mujeres con exposición previa a ARV y sin TAR actual serecomienda la realización de un estudio de genotipificación y diseñar la TAR en base a los antecedentes y el genotipo actual (Nivel de evidencia: sBIII?)

Se debe CV a las 4 a 6 semanas de iniciada la TAR y un nuevo estudio genotípico si hay fracaso, para ajuste de TAR (Nivel de evidencia: AII) Se debe incluir en lo posible Zidovudina en el esquema de TAR (Nivel de evidencia: AI) Si ha habido uso previo de Nevirapina, aún en dosis única intraparto, se recomienda utilizar Lopinavir/ ritonavir en lugar de Nevirapina en el esquema (Nivel de evidencia: AII). sQué hacer con mujeres en TAR que se embarazan? En estos casos se recomienda continuar TAR si está con carga viral indetectable, revisar esquema de tratamiento y cambiar drogas con riesgos teratogénicos (Efavirenz) y las que aumentan toxicidad (d4T), inluyendo Zidovudina en el esquema si es posible. Si está recibiendo Nevirapina y está con CV indetectable, la mantención del esquema, independiente del recuento de linfocitos CD4, no se ha asociado a hepatotoxicidad. Si la embarazada en TAR tiene CV detectable > 1.000 copias/ ml, la realización de un estudio de genotipificación permitirá adecuar la TAR según los resultados de resistencia. Cualquier embarazada en TAR con una CV > 1.000 copias/ ml en semana 34, debe realizarse un examen de genotipo y adicionar una dosis de Nevirapina en el momento del parto. No se ha demostrado hepatotoxicidad con dosis única de Nevirapina en pacientes con CD4 mayores de 250células/ mm Los resultados del estudio de resistencia ayudan a seleccionar la TAR para el RN. Recomendación: En mujeres en TAR que se embarazan se recomienda mantener la TAR si están con CV indetectable (Nivel de evidencia: AI). Si el esquema en uso contiene Efavirenz se debe cambiar por Lopinavir/ ritonavir o por Saquinavir/ ritonavir (Nivel de evidencia: AI). Se debe realizar estudio de genotipificación en embarazadas en TAR con CV > 1.000 copias/ ml (Nivel de evidencia: AII) y se puede adicionar dosis única de Nevirapina en el momento del parto (Nivel de evidencia: BIII). sQué hacer con embarazada que llega en semana 32 o más sin TAR? En estos casos aún se puede lograr una buena respuesta a TAR ya que, si bien la transmisión puede haber ocurrido durante el embarazo, el período de mayor susceptibilidad es periparto. Es fundamental tomar CD4 y CV basal urgente e iniciar TAR con Inhibidores de Proteasa sin esperar los resultados de los exámenes. Si se logra obtener rápidamente el recuento de linfocitos CD4 y éstos son menores de 250 células/ mm3 es posible iniciar TAR con Nevirapina. Si se inicia TAR con IP y no se obtiene una CV cercana al parto o la CV es mayor de 1.000 copias/ ml puede considerarse agregar una dosis única de Nevirapina en el preparto. La suspensión de la TAR post parto dependerá de la etapificación de cada caso.

Recomendación: En embarazadas que llegan semana 32 o más sin TAR se recomienda tomar CD4 y CV e iniciar de inmediatoTAR con AZT/ 3TC coformulados acompañados de un IP reforzado. Si se obtiene resultado de CD4 y es inferior a 250 células/ mm3 se puede usar Nevirapina en lugar de un IP reforzado (Nivel de evidencia: AII). Se puede adicionar dosis única de Nevirapina en el momento del parto (Nivel de evidencia: BIII). sQué hacer con embarazada que llega al parto sin TAR previa? Si es posible debieran tomarse muestras basales para CD4 y CV e iniciar inmediatamente Zidovudina endovenosa según esquema más una dosis única de 200 mg de Nevirapina. También se recomienda usar AZT/3TC coformulados por 1 semana para reducir el riesgo de resistencia futura a Nevirapina que tiene una vida media prolongada. Eventualmente puede ser necesario por indicación de tratamiento a la madre continuar con TAR por lo que se puede iniciar un IP postparto y mantener este esquema (AZT/ 3TC) hasta obtener los resultados de CD4 y CV. En estos casos la única resolución del parto recomendable es la cesárea. Recomendación: En embarazadas que llegan al parto sin TAR se recomienda: - Zidovudina endovenosa según esquema (Nivel de evidencia: AII). - Dosis única de Nevirapina (Nivel de evidencia: AI). - Resolución del parto por cesárea (Nivel de evidencia: AII). sQué hacer con la embarazada VIH+ con amenaza de parto prematuro o rotura prematura de membranas? Estas dos situaciones, junto con el momento del parto, son consideradas de riesgo para la TV por lo que merecen una especial atención dentro de los cuidados médicos durante el embarazo en la mujer con VIH. Amenaza de parto prematuro (APP) La prematuridad es la principal causa demorbi-mortalidad perinatal en el mundo desarrollado (122) suponiendo hasta el 70% de las muertes neonatales y siendo causa del 75% de la morbilidad (123). Es decir, pese a una prevalencia de entre 510% en los países occidentales concentra la gran mayoría de la morbimortaliad neonatal (124, 125). Se le considera un síndrome cuyas causas son múltiples y que incluyen patologías placentarias, infecciosas, distensión uterina aumentada, etc. En el caso del VIH algunos autores encuentran una asociación entre el parto de pretérmino y la infección por el VIH (126). Las causas y mecanismos de la prematuridad en la infección por VIH son desconocidos y por tanto no existe ninguna estrategia preventiva que nos pueda garantizar la ausencia de prematuridad. El riesgo de una APP es que se produzca un parto antes de las 37 semanas. Su diagnóstico se basa en la presencia de contracciones uterinas y la aparición de modificaciones cervicales antes de esta fecha. Distintos autores han observado tasas significativamente superiores de prematuridad en la población de embarazadas seropositivas (127), aunque los trabajos suelen resaltar la presencia de factores confundentes en este grupo de embarazadas (128) que hacen aumentar dicha prevalencia, tales como la adicción a drogas o la ausencia de control prenatal. Otros aspectos más específicos de la infección por el VIH que harían aumentar la prevalencia del parto pretérmino serían el deterioro del estado inmune materno(129, 130) o el tratamiento antirretroviral (131, 132, 133) sobre todo en el caso de pacientes que reciben TAR previa al embarazo (134). Debido a que el problema del parto prematuro es aún un tema que no está resuelto, deberán adoptarse todas las medidas necesarias para prevenirlo. Recomendaciones: Se debe ofrecer un adecuado control prenatal a las embarazadas con infección por VIH (Nivel de evidencia: AIII). Durante el control prenatal se recomienda: - La realización de un screening de infecciones ginecológicas, dado el mayor riesgo de parto pretérmino que presentan, aunque dicha medida no se ha mostrado eficaz en la población general. (Nivel de evidencia: CII). - La reducción del consumo de tóxicos como tabaco, alcohol y drogas. (Nivel de evidencia: BII). - Procurar un buen estado nutricional durante la gestación (Nivel de evidencia: BII). - En caso de cirugía previa en el cuello uterino, frecuente por la alta incidencia de displasia en VIH, evaluar su competencia en el primer trimestre de la gestación y la necesidad de un cerclaje. (Nivel de evidencia: CIII). - Un inicio más precoz de los controles semanales, mediante monitorización fetal y tacto vaginal, comenzando desde las 34 semanas (Nivel de evidencia: CIII). El diagnóstico y tratamiento de la amenaza de parto prematuro seguirá las pautas habituales para la población general según normas del MINSAL incluido el uso de corticoides para reducir la morbi-mortalidad por prematuridad (Nivel de evidencia: BI). - Sólo se administra profilaxis antibiótica si está indicado por presencia de rotura prematura de membranas, colonizaciónvaginal por estreptococo grupo B o cuadros infecciosos específicos. (Nivel de evidencia: BI). - En presencia de contracciones regulares, aunque las modificaciones cervicales sean escasas, se recomienda la administración, junto con el tratamiento tocolítico, de AZT EV 2 mg/ kg/ hora durante la primera hora seguida de 1 mg/ kg/ hora hasta que ceda la dinámica de acuerdo a la norma de administración de ARV durante el parto de esta guía (Nivel de evidencia: AII). - Si no se consigue frenar el cuadro y se desencadena el parto y/o se produce la rotura de las membranas, se deberá realizar una cesárea con la suficiente antelación. (Nivel de evidencia: AII). Rotura prematura de membranas La rotura prematura de membranas (RPM) es la pérdida de la integridad de las membranas ovulares antes del inicio del parto, con la consiguiente salida de líquido amniótico y la comunicación de la cavidad amniótica con el canal endocervical y la vagina (135). Es uno de los más frecuentes fenómenos obstétricos, apareciendo en el 3 a 30% de las gestaciones y en un 25% de los casos se produce sin haber alcanzado el término. Puede dar lugar a una serie de complicaciones como infecciones maternas y fetales o neonatales, parto prematuro, etc, por lo cual requiere de un manejo específico. Antes del uso de TAR en el embarazo, varios estudios encontraron una relación entre la duración de la rotura de bolsa y la TV, sobre todo si dicha duración es superior a cuatro horas (136, 137). Elriesgo de transmisión vertical aumenta en un 2% por cada hora que la bolsa permanece rota en mujeres con menos de 24 horas de rotura (138). Al desconocerse el riesgo de infección fetal en pacientes con RPM y carga viral plasmática muy baja y/o que reciben TAR, el tratamiento de la RPM en estas pacientes no ha sido bien aclarado (139). El manejo dependerá fundamentalmente, de la edad gestacional. Recomendaciones: Frente a la Rotura Prematura de Membranas en embarazadas con VIH, la conducta recomendada según la edad gestacional es la siguiente: Menor de 26 semanas: se recomienda el tratamiento conservador por el riesgo de secuelas severas secundarias a la prematuridad y la alta mortalidad neonatal. Todas las pacientes deben recibir TAR y llevar a cabo las medidas habituales de control y tratamiento como administración de antibióticos profilácticos y corticoides. (Nivel de evidencia: CII). Entre 26 y 30 semanas: deberá evaluarse cada caso según el estado materno y fetal, la situación virológica de la madre, si ha recibido o no tratamiento y los resultados neonatales del centro (Nivel de evidencia: CIII). Entre 30 y 34 semanas: la conducta general recomendada será poner término a la gestación. Dada la mayor tendencia al aumento de la TV reportada en partos prematuros con RPM incluso recibiendo TAR, la vía preferida será la cesárea (Nivel de evidencia: CII). En embarazos de término con RPM se aconseja llevar a cabo una inducción inmediata del parto si el índice de Bishop es favorable y si no está contraindicado el parto vaginal (Nivel de evidencia: CII?).