Factores implicados en la regulación de glucemia
1. Introducción

La glucemia se define como la medida de concentración de glucosa libre en sangre, suero, ó plasma sanguíneo.
En una persona normal, la concentración de glucosa en la sangre, está regulada en límites muy estrechos, habitualmente entre 70-110 mg/dl en una persona en ayunas (8hs. aprox.); Esta concentración se eleva, una hora después de una ingesta (hasta 140 mg/dl aprox.), pero un sistema de regulación devuelve estos valores a los normales, cerca de las dos horas después.
Ocurre al contrario cuando, en momentos prolongados de inanición, el hígado se encarga de mantener la glucemia mediante la glucogenólisis y gluconeogénesis, principalmente.
El término 'hipoglucemia', hace referencia a una situación en la que los niveles de glucosa son inferiores al umbral de 70-110 mg/dl y cuando son superiores se alcanza la condición de 'hiperglucemia'.

La glucosa es la principal fuente de energía, y la única en algunos tejidos como la retina, el epitelio germinativo gonadal y los eritrocitos; a estos tejidos se los conoce como “glucodependientes”. Por otra parte, también es importante por sus funciones estructurales y de reserva.
Esto nos lleva a pensar que los niveles de glucosa en sangre (glucemia) deben estar sometidos a una estricta regulación, la cual se lleva a cabo por un preciso mecanismo hormonal.
Muchas hormonas están relacionadas con el metabolismo de la glucosa, entre ellas la insulina y el glucagón (ambos secretados por el páncreas); También la adrenalina (de origensuprarrenal), los glucocorticoides y las hormonas esteroideas (secretadas por las glándulas suprarrenales).

La finalidad de éste tema es explicar los procesos que inducen la regulación de la glucemia, y hacer una breve exposición de lo que sucede cuando ésta no se desarrolla o se ve disminuida.

2. Factores implicados  Mecanismos de regulación

Existen una serie de hormonas que se encargan de mantener la glucemia en el rango de “normoglucemia”.
Los niveles de glucosa en sangre se regulan principalmente por dos hormonas concretas:
Insulina
Glucagón

Estas hormonas se encuentran dentro de la estructura del páncreas y su función es regular la concentración de glucosa en la sangre, con un sistema de ajuste muy fino de la glucemia:
Cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la secreción de insulina, que favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre.
Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes de Langherans secretan glucagón, que se encarga de estimular al hígado para que aumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa.

Fuentes de glucosa en sangre

1. Ingesta de Hidratos de carbono (dieta).
2. Producción hepática de glucosa
Degradación de glucógeno hepático (el músculo no exporta glucosa)
Neoglucogénesis (en hígado)

Vamos a explicar con detalle, los procesos que se dan en el organismo para mantenerestables los niveles de glucosa en sangre.






2.1 Factores y hormonas hipoglucemiantes. Mecanismos de acción de Insulina.

La disminución de la glucemia está regulada por la insulina. Dicha disminución, se da en fases de saciedad y de absorción de glucosa por las células.

Insulina

La Insulina es una hormona peptídica liberada por las células beta del páncreas de la zona central. Se segrega como pre-hormona. El péptido precursor de la insulina forma la pre-prohormona, después la prohormona y por último la insulina.
La proinsulina cuando se procesa, se rompe y da 3 fragmentos: A, B y C. La insulina se forma por los fragmentos A y B
Se sintetiza como una preprohormona, que en el RE se transforma en proinsulina, la hidrólisis de ésta forma 2 moléculas de insulina y cantidades equimolares de péptido C, ambas se almacenan en los gránulos de secreción. Cuando llega un estimulo apropiado se produce la progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática.
Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina (en forma de monómeros), y el péptido C, difunden hacia los capilares.
Aunque la secreción de insulina está regulada por una serie de complejas señales nerviosas (neuroreceptores), hormonales (gastrointestinales) y nutricionales, la glucosa está considerada como la principal señal de regulación de la secreción de insulina.
La secuencia exacta de acontecimientos implicados en la secreción de insulina no ha sido totalmente identificada, pero se aceptan las siguientes premisas:
Transporte deglucosa al interior celular facilitado por transportadores especializados denominados GLUT, se han identificado un total de 6: GLUT1 GLUT2 GLUT3…GLUT6.
La mayoría de las células metabolizan rápidamente la glucosa manteniendo su concentración baja en su interior.
Los distintos transportadores de glucosa se distribuyen de forma diferente en los distintos tejidos, además distintos tejidos presentan distintas combinaciones de transportadores lo que hace que cada tejido tenga características propias de transporte de glucosa.
De los 6 transportadores el GLUT 1 y el GLUT3 se encuentran siempre en la superficie celular. El GLUT 4 se almacena en el citoplasma en ausencia de insulina y responde a ésta desplazándose a la membrana. Además, ciertos tejidos pueden cambiar la expresión de los transportadores según las circunstancias, por ejemplo, el hígado que expresa GLUT 1 y 3 durante el ayuno.
En las células beta, el transportador más importante parece ser GLUT2, que se asocia a una glucosakinasa (GK) formando un complejo que se denomina sistema sensor de glucosa.

Mecanismo de acción

La insulina debe de unirse a un receptor de membrana de sus células diana y, así, provoca una cascada de segundos mensajeros. El receptor de insulina esta formado por 4 subunidades: 2 beta y 2 alfa unidas por puentes disulfuro.
Las subunidades alfa son completamente extracelulares y es el lugar de unión de la insulina, mientras que las subunidades beta atraviesan la membrana celular y su extremo C terminal está en el citoplasma (presenta actividad kinasa estimulada porla unión al receptor de la insulina).
La unión de la insulina al receptor produce un cambio conformacional y la autofosforilación de residuos de tirosina localizados en la región citoplasmática del receptor lo que produce la propagación de la señal al interior celular. El resultado neto de ésta fosforilación es la estimulación de la captación y utilización intracelular de glucosa.
En el hígado y músculo la glucosa 6-P puede isomerizarse a glucosa 1-P y utilizarse para la formación de glucógeno a partir de la glucógeno sintetasa que es estimulada por la insulina favoreciendo la forma desfosforilada de la enzima.
La acción neta de la insulina es disminuir los niveles de glucosa en sangre.
La insulina desempeña un papel central en el metabolismo de los hidratos de carbono lípidos y proteínas, en consecuencia, las alteraciones en la producción de insulina pueden tener efectos devastadores en la mayor parte de tejidos y órganos.

Los efectos específicos son
En el hígado:
Activa la glucólisis y el aumento de ácidos grasos y triacilglicéridos, así como la formación de glucógeno mientras inhibe la gluconeogénesis.

En el músculo
Aumenta la captación de glucosa y síntesis de glucógeno


En el tejido adiposo:
Favorece el almacenamiento y la captación de glucosa y, además, inhibe la secreción de lipasas que degradan las grasas del tejido adiposo y estimula los corticoides y la adrenalina.

2.2 Factores y hormonas hiperglucemiantes. Mecanismos de acción de Glucagón, glucocorticoides, hormona del crecimiento y catecolaminas.

Conhipoglucemia se liberan una serie de hormonas que aumentan los niveles de glucosa, aumentando la glucemia, como son

Glucagón

Hormona hiperglucemiante sintetizada y secretada en las células α de los islotes de Langerhans y en células intestinales L. En ambos casos se sintetiza una forma inmadura, el proglucagón, que al ser procesada genera glucagón en las células pancreáticas y GLP-1 (glucagón like peptide) en las células intestinales. El GLP-1 tiene funciones digestivas y regula la síntesis de insulina.

La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina son los dos estímulos más importantes.
La glucosa en sangre tiene un efecto directo en la secreción de glucagón. Durante el ayuno y el ejercicio se produce una caída de la glucemia que determina un aumento de la secreción de glucagón, asociada a una disminución de la secreción de insulina.

Como ya hemos dicho el estímulo principal para la secreción de glucagón es la disminución de la glucemia pero también afectan ciertos aminoácidos como la Arginina. Cuando la glucemia es baja y aplicamos Arginina se aumenta la glucemia porque se potencia la secreción de glucagón. Pero cuando aumenta la glucemia, si aplicamos Arginina se produce secreción de glucagón pero de manera menor que la que había inicialmente. Así, para que la Arginina potencie el aumento de la secreción de glucagón se necesita que la glucemia sea baja.
Hoy día se sabe que la glucemia tiene un efecto directo no mediado por insulina sobre la secreción de glucagón.

Mecanismo deacción

Para que las células alfa puedan segregar glucagón debe haber un estímulo, creado por el paso a través de membrana de iones de potasio y calcio al interior de la célula por unos canales específicos dando, posteriormente secreción por exocitosis de glucagón a la sangre. El glucagón va a ser descargado a la vena porta gracias a los capilares sanguíneos pancreáticos llegando al hígado antes de ser distribuido por el resto del cuerpo.

Cuando hay bajos niveles de glucosa, se estimula un potencial de acción que abrirá un canal de calcio de tipo N en la membrana de la célula alfa, y permitirá el paso de iones de sodio; Es importante que la entrada de calcio se dé por este canal específico que se activa cuando hay baja concentración extracelular de glucosa ya que, si el calcio entra en la célula por otro canal (como el canal tipo L), no se dará la secreción del glucagón.
Igualmente hay un canal ATP-dependiente para potasio que permite el paso de éstos iones al interior y estimula la secreción de glucagón; Este canal ATP-dependiente es sumamente importante ya que al aumentar la relación ATP/ADP en el medio citosólico, éste, se inhibe provocando que no se genere el potencial de acción necesario para el paso de iones al interior celular ni la secreción de glucagón.

Podemos entonces decir que la glucosa inhibe la actividad eléctrica que resulta en la secreción de glucagón y es por esto que se discute si la inhibición del glucagón viene dada directamente por la glucosa, o por mecanismos fisiológicos paracrinos.
Una vez liberado el glucagón, suprincipal función se encuentra en la formación de glucosa mediante una degradación de glucógeno en el hígado a glucosa, la cual pasará a formar parte del torrente sanguíneo, y así, aumentará la glucemia.




Además
Aumenta la gluconeogénesis hepática.
En la célula grasa el glucagón estimula la actividad lipasa dependiente de cAMP, que convierte triacilgliceroles en ácidos grasos libres y glicerol.

En gran medida, muchos de los efectos metabólicos del glucagón son opuestos a la acción de la insulina, por lo que los efectos del glucagón en el incremento de la degradación de grasas y en el incremento de la cetogénesis son más pronunciados en pacientes afectados de diabetes (déficit de insulina) y en aquellos sometidos a ayuno (caso en el que descienden los niveles de insulina).
La concentración de glucosa va a influir sobre la secreción de glucagón de tal manera que cuando la concentración de glucagón es baja, la glucosa va a estimular su secreción, mientras que elevadas concentraciones de ésta sustancia lo inhiben.

Hormona del crecimiento (GH

La acción prolongada de la GH sobre los tejidos produce una serie de manifestaciones que en su conjunto se agrupan bajo el nombre de acciones “anti-insulina”.
Provoca el descenso de la actividad de las vías implicadas en la utilización de glucosa por las células, lo que lleva a una hiperglucemia.
Es por esto que existe un riesgo en contener altos niveles de GH de forma crónica (como en individuos que padecen acromegalia) que pueden acabar en una auténtica diabetes por agotamiento en lasecreción de las células beta de este tejido.
Paradójicamente, aunque sólo de forma aguda y en determinadas situaciones, la hormona puede tener una acción tipo insulina (insulina-like); Así, la administración de GH a niños con déficit de hormona produce un rápido descenso de los niveles de glucosa. Éste efecto es transitorio y dura aproximadamente 1 hora.

En adultos GH-deficientes, la administración de la hormona produce un rápido descenso de la concentración de glucosa en sangre y de la secreción de insulina, junto con un aumento de la sensibilidad tisular a ésta hormona y un descenso en la producción hepática de glucosa. Sin embargo, en un organismo normal la propia secreción endógena de GH inducirá un estado refractario para estos efectos insulínicos.

Dentro de la producción de la hormona GH encontramos a los denominados IGFs ó factores de crecimiento tipo insulina), así llamados por su similitud estructural con la insulina.
El IGF-1 es un importante mediador de la mayor parte de los efectos de la GH. Debido a su gran parecido estructural con la insulina, IGF-1 es un factor hipoglucemiante, capaz de estimular la captación celular de glucosa periférica y, en menor medida, restringir la síntesis hepática de la misma. Pertenece a la familia de receptores con actividad tirosin-kinasa.

Glucocorticoides

Los glucocorticoides actúan sobre el metabolismo hidrocarbonado y son necesarios para la supervivencia en situaciones de emergencia. Su ausencia produce hipoglucemia y pérdida del glucógeno hepático y muscular. Estos problemas metabólicos seagravan todavía más ya que disminuye la capacidad de obtener energía de los ácidos grasos y proteínas. A nivel hepático inducen la síntesis de las enzimas de la gluconeogénesis y de glucógeno sintetasa, por lo que estimulan la formación de glucosa y por tanto de glucógeno.

Dentro de los glucocorticoides el más importante es el cortisol que, junto con la adrenalina y el glucagón, actúa a distintos niveles para proteger al organismo contra un exceso de la acción hipoglucemiante de la insulina. La adrenalina y el glucagón tienen acciones rápidas, mientras que el efecto del cortisol es más lento y prolongado, provocando durante varias horas el aumento de la glucemia producido por el glucagón o la adrenalina.

Catecolaminas

La síntesis de catecolaminas se realiza a partir de la tiroxina, que puede sintetizarse en el hígado o provenir de la dieta. Esta síntesis es inhibida por la adrenalina y la noradrenalina, productos finales de la biosíntesis, y se estimula por fosforilación en respuesta a los estímulos que aumentan su secreción.
La adrenalina plasmática deriva de la médula suprarrenal, liberada por el SNC que no puede atravesar la barrera hematoencefálica.
La noradrenalina plasmática proviene de la difusión desde las sinapsis noradrenérgicas de las neuronas simpáticas postanglionares.

La adrenalina, junto con el glucagón, juega un papel importante en el restablecimiento de la glucemia tras una hipoglucemia, aumenta los niveles de glucosa en sangre mediante dos mecanismos distintos:
Por un lado, estimula en el hígado la glucogenólisis yla gluconeogénesis e inhibe la síntesis de glucógeno, dando como resultado un aumento de la liberación hepática de glucosa.
Por otro lado, inhibe en el páncreas la secreción de insulina y estimula la de glucagón. Además, antagoniza la acción de la insulina sobre la entrada de glucosa en las células musculares y del tejido adiposo.

Somatostatina

Descrita como una de las hormonas del hipotálamo que se desempeñaba como factor inhibidor de STH. Esta hormona, también es secretada por las células Delta de los islotes da langerhans promoviendo:
inhibición de la secreción de insulina y glucagón,
disminución de la motilidad del estómago, duodeno y vesícula biliar
disminución de la secreción y absorción a nivel gastrointestinal. 
Por lo tanto, la somatostatina genera un enlentecimiento en la asimilación de los alimentos y disminución en la secreción de insulina y glucagón para evitar la utilización de los nutrientes absorbidos por los tejidos y su rápido agotamiento, por lo que éstos permanecen disponibles por un período más prolongado.
3. Papel del sistema nervioso en la regulación de la glucemia

El SNC también tiene una gran influencia sobre la secreción de hormonas que afectan a la concentración de glucosa en sangre.
El SNA simpático aumenta la concentración de glucosa en sangre por estimulación de la glucogenólisis. Los impulsos simpáticos estimulan le secreción de adrenalina y de noradrenalina por las fibras adrenérgicas a la glándula suprarrenal, activando la producción de glucocorticoides y, así, aumentar la glucemia en sangre.Estas hormonas refuerzan y prolongan los efectos de la noradrenalina liberada por las fibras simpáticas postganglionales.
El SNA mediante la secreción de acetilcolina por las células colinérgicas estimula la activación del parasimpático, la mayoría de las fibras nerviosas parasimpáticas se encuentran en el nervio vago que pasa a la totalidad de las regiones torácica y abdominal del cuerpo; Éste presenta inervación parasimpática de muchos órganos importantes del cuerpo, entre los que encontramos el páncreas, estimulando la producción de insulina y descendiendo el nivel de glucosa en sangre.

4. Alteraciones que afectan a la glucemia
La enfermedad más importante derivada de un metabolismo hiperglucémico es la denominada Diabetes mellitus, se trata de una metabolopatía compleja crónica, que afecta fundamentalmente al sistema vascular y se origina como consecuencia de un déficit de insulina.
Hay diferentes tipos de diabetes:

-Diabetes Tipo I: También denominada insulino-dependiente o juvenil ya que suele comenzar en edades tempranas. Aparece como consecuencia del propio ataque inmunológico de las defensas contra las células beta del páncreas que sintetizan la insulina, con lo cual éstas ya no pueden sintetizarlo. Se trata de una enfermedad autoinmune que necesita administración externa de insulina. Con frecuencia cursa con cetosis (aumento de cuerpos cetónicos en tejidos ó fluidos orgánicos); Los afectados presentan menor peso corporal.

-Diabetes TipoII: Denominada también diabetes no insulino-dependiente o del adulto ya que se manifiesta en lamadurez. Es más leve que la anterior y suele ser progresiva. Aunque no se conoce la causa, se han detectado dos anormalidades que pueden explicar el trastorno como
Disfunción de células beta que responden de forma tardía y débil a la glucosa.



Resistencia a la acción de la insulina debida a defectos del “receptor”. Es la forma más frecuente, y la herencia es más evidente. Se manifiesta con cetosis y los pacientes suelen superar el peso corporal normal, no se encuentran anticuerpos anti-islotes del páncreas. El uso de la insulina no suele ser necesario.

Existen otras enfermedades como la tolerancia anormal a la glucosa donde las personas que la sufren tienen hiperglucemia pero con una cifra inferior que los diabéticos. Los síntomas propios de la diabetes están ausentes, suelen ser personas con problemas de obesidad.
Una de las formas más frecuentes de diagnóstico es la Sobrecarga oral de glucosa (SOG). Esta prueba consiste en dar de beber 75 grs. de glucosa disueltos en agua y después determinar el nivel de azúcar en sangre cada cierto tiempo hasta las dos horas:
Valores por encima de 200 mg/dL son diagnósticos de diabetes.
Cuando los valores se sitúan entre 140 y 199 mg/dL, hablamos de intolerancia a la glucosa, que se considera un paso previo a la diabetes.
Sólo se realiza cuando los apartados anteriores no han sido suficientes para establecer el diagnóstico.
Para llevar un buen control y una buena calidad de vida en la convivencia con la diabetes se deben de realizar un control regular de niveles de glucemia, tener un peso adecuado,comer una cantidad adecuada de hidratos de carbono, controlar el aporte de sodio en la dieta, practicar ejercicio físico regularmente…etc.

Con respecto al metabolismo hipoglucémico se da en casos con un estado fisiopatológico en el cual existe una cifra de glucosa plasmática inferior a los 45-50 mg/dL, acompañada o no de signos clínicos.
Se produce como consecuencia de un desequilibrio entre la glucosa que entra al torrente sanguíneo y la que sale del mismo debido al consumo de glucosa por los tejidos.
Es una situación poco frecuente ya que mientras varias hormonas contribuyen al aumento de la glucemia, una sola tiene efecto hipoglucemiante. Las manifestaciones cínicas de una hipoglucemia son muy específicas y corresponden básicamente a
Aumento de la liberación de insulina debido a una hiperactividad del sistema nervioso simpático cuyo objetivo es el de restablecer los valores normales de glucemia.
También se produce una disfunción del sistema nervioso central como consecuencia del déficit de glucosa.
Algunas causas más frecuentes que ocasionan hipoglucemia son también, secreción excesiva de esteroides glucogénicos, o de ACTH (síndrome de Cushing), secreción excesiva de GH o de catecolaminas, hipertiroidismo y ayuno simple, que hacen que los hidratos de carbono del torrente sanguíneo aumenten a niveles excesivamente elevados después de la administración oral de carbohidratos… etc.

5. Conclusión

A partir de lo expuesto anteriormente, se puede decir, entonces, que existe un gran 'sistema amortiguador de la glucemia' ya que alaumentar los niveles de glucosa en sangre, ésta, se almacena inmediatamente por acción de la insulina (excepto en los tejidos anteriormente mencionados), por lo que la glucemia disminuye. Posteriormente cuando los niveles de glucosa y de insulina se encuentran ya disminuidos, se produce un aumento en la liberación de glucosa hacia la sangre desde el hígado por la acción glucógenolítica del glucagón por lo que la glucemia retorna a sus valores normales.
Los niveles de glucosa deben mantenerse constantes ya que la disminución de la glucemia afectaría particularmente al cerebro, la retina y el epitelio germinativo ya que éstos utilizan la glucosa como nutriente para abastecerse energéticamente. Por lo contrario, si los niveles de glucosa en sangre fueran muy altos (hiperglucemia), se produciría un incremento en la deshidratación celular por el efecto osmótico de la glucosa en la sangre; un aumento en la pérdida de glucosa por orina y a consecuencia de ello una disminución de los líquidos y electrolitos en el organismo por un mecanismo de diuresis osmótica provocada a nivel del riñón.

Bibliografía:
“Fisiologia humana” 3S edición . J.A.F Tresguerres
“Fundamentos y técnicas de análisis bioquímico” Carmen DŽocon Navaza
https://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/glucemia.htm
https://www.saludyfuerza.net/articulos/pancreas.html
https://tratado.uninet.edu/c050603.html
https://www.monografias.com/trabajos7/sisne/sisne2.shtml
https://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/integradotercero/apfisiopsist/nutricion/NutricionPDF/FisiologiaPancreas.pdf