ORGANISMOS MODELOS EN BIOLOGÍA
Una de las preguntas que se hace la gente con relativa frecuencia es por qué se destina tanto tiempo y dinero a experimentación animal y no se llevan a cabo los progresos directamente en el hombre. Una de las respuestas obvias es que experimentar con el hombre puede llevar a grandes problemas éticos, tema que no pretendo discutir aquí. La otra respuesta no tan obvia y que mucha gente desconoce es que gracias a la experimentación con animales podemos desarrollar trabajos extrapolables al hombre con un mínimo de seguridad, evitando así desastres médicos y muertes innecesarias. Pero, ¿hasta que punto podemos equipararnos a un ratón de laboratorio? ¿por qué se hacen simulacros y ensayos clínicos en conejos?.
A lo largo de la historia de la ciencia (sobre todo biológica-médica) se ha observado que ciertos organismos presentan determinadas características útiles para investigación. Es universalmente conocida la bacteria Escherichia coli, que si bien tiene un origen un tanto oscuro, forma parte de practicamente cualquier proyecto de laboratorio a nivel bioquímico-molecular. Al igual que esta bacteria existen otros organismos muy socorridos ya sea por su facilidad de manejo o por su estructura y/o funciones. Todos ellos forman parte del grupo denominado 'Organismos Modelo', ya que, a fin de cuentas, actúan como modelos vivos sobre los que se pueden simular enfermedades, estudiar nuevas funciones biológicas o probar tratamientos experimentales.

Para empezar a comentar los organismos modelo mas utilizadosrecurro a la ya mencionada Escherichia coli, una bacteria gram negativa, anaerobia facultativa y no esporulada, con un genoma de aproximadamente 4'6 kb. Algunas cepas de esta bacteria son enormemente versatiles en laboratorio, tolerando muy bien la manipulación genética e incluso perdiendo su capacidad patogénica. Su organización relativamente simple ha hecho que podamos conocer una gran multitud de sus mecanismos internos, especialmente aquellos relacionados con replicación, transcripción y traducción de la información genética. Ademas se ha visto que gran parte de sus estructuras y funciones son extrapolables en cierta medida a un gran número de microorganismos, incluída la célula eucariota. En otras ocasiones se utiliza esta bacteria como herramienta para llevar a cabo algún experimento, no como objeto de estudio, ya que puede servir de almacén de material genético, fabrica de virus, vector de plasmidos, etcétera.
Si E. coli es el organismo modelo para la investigación de los procariotas, el salto al mundo eucariota se realiza con Saccharomyces cerevisiae, mas conocida como la levadura del pan, la cerveza y el vino. Este hongo unicelular es muy peculiar ya que pese a ser un eucariota muy simple contiene un gran número de proteínas homólogas a proteínas humanas, ejerciendo funciones conservadas en ambos organismos. Su genoma esta formado por 16 cromosomas de entre 200 y 2200 kb, dando lugar a unos 6200 ORF (Open Reading Frame o Marco de Lectura Abierto, equivalente a 6200 genes). Su reproducción puede ser asexual por gemación o sexual conformación de un tipo especial de esporas, lo que puede generar estudios con mutantes en el primer caso y estudios de complementación en el segundo. Su rapido crecimiento (tanto en aerobiosis como en anaerobiosis) y su inexistente patogenicidad hacen de este organismo un modelo muy potente para el estudio de organismos eucariotas. Al igual que con E. coli, esta levadura puede ser utilizada como herramienta genómica, ya que su genoma puede ser modificado para introducir secuencias ajenas, transmitirlas o conservarlas.
Así pues tenemos dos modelos muy potentes para el estudio tanto de procariotas como de eucariotas. De todos modos, pese a las enormes similitudes y equivalencias que aparecen entre estos microorganismos y los organismos superiores, existen modelos mas cercanos a este último grupo que lo representan con una mayor fiabilidad que una bacteria o una levadura. En plantas se utiliza como modelo Arabidopsis thaliana, un miembro del género de las plantas de mostaza que presenta un ciclo vital muy corto y una cantidad muy elevada de semillas por generación. De nuevo vemos cómo el crecimiento rapido es un caracter a tomar en cuenta en la elección de organismos modelo ya que permite obtener resultados rapidos a lo largo de numerosas generaciones, reduciendo así los tiempos de espera y facilitando el muestreo estadístico del experimento. Arabidopsis thaliana es una planta que presenta un genoma muy pequeño (120 Mb) para el esperado en este tipo de plantas con flor y una altura de varios centímetros, lo que hace que su estudio a nivelgenético sea relativamente sencillo. Como curiosidad decir que el genoma de esta planta fue el primero secuenciado dentro del reino vegetal.
Un organismo modelo tan interesante como curioso es el gusano Caenorhabditis elegans, un nematodo con una longitud aproximada de 1 mm, estructura bilateral simétrica y ciertos precursores de órganos superiores, a saber, boca (estoma), faringe, intestino y gónadas principalmente. Una gran ventaja es que sea transparente ya que permite diferenciar visualmente todas sus estructuras, así como que sea hermafrodita, facilitando la transmisión de mutaciones. Su genoma de 97 Mb esta estructurado en 5 pares de cromosomas mas dos cromosomas X en hermafroditas y un sólo X en machos (un 0'05% del total de una descendencia). Si juntamos las características anteriores con su ciclo vital de dos o tres semanas en laboratorio y la implicación de larvas en el desarrollo se consigue un organismo modelo con nuevas perspectivas en investigación. Pero lo mas asombroso es su estructura a nivel celular. Durante su desarrollo existen procesos de diferenciación celular que dan lugar a cierto número de células, algunas de las cuales entran posteriormente en apoptosis (suicidio celular totalmente programado y controlado). De este modo, la forma adulta final contiene exactamente 959 células somaticas y un número variable de células germinales. Obviamente el estudio de este organismo aporta gran cantidad de información sobre diferenciación celular y apoptosis, especialmente útil en la rama conocida como biología del desarrollo.Si Arabidopsis thaliana fue la primera planta en secuenciarse, Caenorhabditis elegans fue el primer organismo multicelular en mostrarnos su secuencia al completo.
Si nos acercamos genéticamente al hombre, la penúltima parada la realizamos en la mosca de la fruta, la sobradamente conocida por todos Drosophila melanogaster. Este insecto perteneciente al orden Diptera ha sido el mas utilizado en estudios de genética debido nuevamente a su ciclo vital breve (unos 30 días) y a su elevada progenie. Su genoma de 165 Mb esta estructurado en 3 pares de cromosomas autosomas mas el par de cromosmas sexuales, aunque son característicos los cromosomas politénicos en las glandulas salivales de las larvas maduras. Ademas, la inexistencia de recombinación meiótica en machos facilita considerablemente el estudio de las mutaciones y sus fenotipos. Si bien los estudios iniciales con este organismo se dirigían hacia genética mendeliana posteriormente se generalizó su uso en biología del desarrollo y en biología del comportamiento, debido en parte a la posibilidad de estudiar en ella procesos de diferenciación celular mediante mutagénesis. Recientemente se estan utilizando como modelos de estudio de ciertas enfermedades ya que aproximadamente un 75% de los genes relacionados con enfermedades humanas presentan homología con secuencias de Drosophila.
Y finalmente llegamos al organismo modelo por excelencia (a excepción del Homo sapiens, claro esta). El ratón común, ratón de laboratorio o, mas formalmente, Mus musculus, es el animal mas utilizado enexperimentación debido en parte a la gran similitud que guarda con el hombre. Ademas de su breve periodo gestacional, abundancia de crías y facil manejo presentan un genoma muy parecido al humano, lo que les convierte en herramientas basicas en investigación terapeútica. En su genoma de 2500 Mb existe un 80% de genes que contienen ortólogos en humanos (genes equivalentes) con una homología de entre un 70 y un 100%. Esto quiere decir, a grandes rasgos, que el 80% de las proteínas de Mus musculus presentan una similitud superior al 70% en sus equivalentes proteicos en humanos. Las 2500 Mb que componen su genoma estan estructuradas en 19 pares de cromosomas autosomas mas el par de cromosomas sexuales, correspondiéndose en cierta medida con las regiones de eucromatina del genoma humano (como si de una reorganización estructural se tratase). Todo esto hace que en el ratón de laboratorio encontremos un modelo ideal para el estudio de un gran número de patologías humanas. Existe una cantidad ingente de cepas de todo tipo, tanto knock-in como knock-out, llegando incluso a presentarse en forma de embriones congelados por la imposibilidad de encontrar espacio suficiente para mantener a todas vivas (y generando, dicho sea de paso, una gran polémica debido a las patentes que se ciernen sobre cada cepa).
Tras considerar a ciertos organismos utilizados en investigación se debe mencionar, aunque sea de una forma muy somera, el trabajo que se realiza con el Homo sapiens, o, al menos, el que se puede realizar a fecha de hoy. No existen dudas en lo que a losensayos clínicos se refiere. A un individuo (o grupo de individuos) se le suministra un farmaco y se estudia su evolución durante el tiempo que dura el tratamiento. Si el resultado es favorable podemos estar frente a un nuevo farmaco, pero si el resultado es desfavorable podemos encontrarnos con algún fallecimiento que paralice todo el proceso investigador. ¿Es esta la única forma de investigar en humanos? Claramente no. El paso de investigación animal a ensayos clínicos implica una serie de trabajos a nivel celular a partir de tejidos humanos. Gran parte de la investigación sobre patologías se origina en algún organismo modelo y posteriormente se lleva a cultivo celular humano, donde el tratamiento se mejora para su uso exclusivo en Homo sapiens. Al igual que con el resto de organismos existen líneas celulares humanas modelo, como las células HeLa, primera línea celular ampliamente extendida por los laboratorios de todo el mundo cuyo origen fue un tumor que acabó con la vida de Henrietta Lacks en 1951. Las células HeLa crecen indefinidamente bajo ciertas condiciones ambientales, aportando unas condiciones óptimas para trabajar con cultivos humanos.
Y como conclusión y para quien aún tenga dudas cabe preguntarse: ¿Por qué merece la pena invertir en investigaciones con animales que apenas se parecen físicamente a nosotros? ¿No sería mas útil investigar directamente en humanos? Bueno, el hecho de que no se parezcan físicamente a nosotros no quiere decir que genéticamente no guarden grandes similitudes. No hay mas que tomar como ejemplo lagran variedad de fenotipos que se encuentran dentro de la especie humana, todos ellos originados por variaciones de 1 ó 2 nucleótidos cada 1000 pb. Una variación tan pequeña genera individuos completamente diferentes físicamente, pero extremadamente similares en lo que a genotipo se refiere. La similitud con Mus musculus se encuentra entorno al 99%, siendo también elevada con respecto a otros mamíferos utilizados en experimentación animal (como conejos o chimpancés). La similitud no viene dada por el fenotipo o apariencia física de cada organismo, sino por las secuencias proteicas conservadas entre especies, siendo este el factor mas importante en investigación animal. Si dos proteínas tienen una secuencia muy similar y una localización adecuada es probable que realicen una función muy parecida, por lo que si en ratones podemos modificar el comportamiendo de una proteína podremos hacer lo mismo con su homóloga en humanos. Esta es la base de la investigación animal con fines terapeúticos, simular enfermedades en animales para conocer sus mecanismos de acción e intentar detener su avance mediante algún tratamiento farmacológico, genético o de cualquier otra índole. Si se consigue controlar una enfermedad en un organismo 'sencillo' pero casi idéntico a nosotros en lo que a genotipo se refiere se podra pasar a la fase de experimentación con tejidos humanos y ensayos clínicos. El experimento estara avalado por su eficacia en un organismo con una equivalencia con el hombre superior al 90%. Y con esto queda respondida la segunda pregunta.