Metabolización de los compuestos nitrogenados

Basicamente los aminoacidos son:
Pilares para la síntesis de proteínas.
Moléculas que partir de las cuales se fabrican otras:
Purinas.
Pirimidinas.
Fuentes importantes de energía. Los aminoacidos son fuentes importantes de energía en dos situaciones fisiológicas contrapuestas:
Cuando sobran proteínas por la ingesta.
Cuando se esta en ayuno y hace mucho que no se ingiere alimento.

Existen sistemas para almacenar aminoacidos y la concentración de aminoacidos circulantes en sangre ha de ser muy baja. Los aminoacidos son un material valiosos para la célula. Las moléculas nitrogenadas son poco abundantes en la biosfera. Existen pocos organismos que puedan fijar el nitrógeno en forma organica.

La digestión de proteínas de la dieta comienza en el estómago. La ingesta de proteínas estimula la síntesis de la hormona gastrina que estimula la liberación de pepsinógeno, forma inactiva de la pépsina, una endopeptida gastrica que produce fragmentos peptídicos. El proceso continua en el intestino delgado por acción de las peptidasas pancreaticas: quimotripsina y tripsina y otras enteropeptidasas. Los aminoacidos se absorben en los enterocitos del intestino y se distribuyen por la sangre hasta los órganos y tejidos.

La degradación de aminoacidos excedentes supone que el grupo α-amino se convierta en urea para su excreción, mientras que los esqueletos carbonados se transformen a Acetil-CoA, piruvato o intermediarios del ciclo del Ac. Cítrico y la energía consiguiente de su oxidación. La cadena carbonada de los aminoacidos podra transformarse finalmente en cuerpos cetónicos (aminoacidos cetogénicos) oglucosa (aminoacidos glucogénicos).

Los aminoacidos son las unidades que componen las proteínas y son de gran importancia fundamental en las funciones celulares, diciéndose así que un adecuado metabolismo de los aminoacidos es esencial para la integridad estructural y funcional de la célula.
Algunas funciones metabólicas son:
Precursores de sustancias como:
Hormonas no proteicas.
Oligopéptidos.
Bases puricas y pirimidicas.
Alcoholes nitrogenados.
Coenzimas.
La cantidad existente de de aminoacidos libres, llamada la “poza” de aminoacidos libres, tiende a disminuir por la utilización continua por lo cual debe de ser repuesta por medio de la alimentación.
Una de las fuentes ms importantes para la recuperación es la que constituyen las proteínas que son hidrolizadas en el intestino (digestión de las proteínas ingeridas en los alimentos) o intracelularmente (degradación metabólica de las proteínas celulares).
Algunos aminoacidos no pueden ser sintetizados en el organismo humano y se les conocen como aminoacidos esenciales debido a que deben de ingerirse en la dieta.
La carencia de aminoacidos esenciales en la alimentación es uno de las principales características de la desnutrición.
Debido a la composición de los aminoacidos en la dieta no necesariamente corresponde a la composición de las proteínas que son sintetizadas en las células humanas, ocurren numerosas interconversiones para producir un balance apropiado.
A los aminoacidos que puede fabricar o sintetizar nuestro cuerpo -aun cuando no lo estemos incorporando a través de los alimentos que ingerimos- se los llama aminoacidos no esenciales.
Acido glutamico:
Un aminoacido vitalpara el sistema nervioso central, actúa como estimulante del sistema inmunitario.
Arginina:
Estimula la liberación de hormonas del crecimiento, también interviene en la reducción de grasa corporal, el incremento de masa muscular, la cicatrización de las heridas.
La Serina:
Fundamental en la metabolización de las grasas, para el sistema inmunológico y la formación de algunos neurotransmisores.
La Alanina:
Un aminoacido que interviene en distintos procesos fundamentales, como ayudar a mantener el nivel optimo de glucosa.
Tirosina:
Este aminoacido es importante en la reducción del estrés, el apetito y el sueño. Reduce la grasa corporal
Cistina:
Fundamental para la salud de la piel y el pelo.
Glicina:
Necesaria para depurar el organismo. El hígado usa la glicina para eliminar tóxicos y formar las sales biliares. Incrementa el nivel de creatinina somatotrofinas en la musculatura.
Asparagina o Asparragina:
Es importante en los procesos el SNC (sistema nervioso central) y en la síntesis del amoniaco.
Prolina:
Importante para el colageno presente en cartílagos, tendones y la piel
Acido Aspartico:
Fundamental para reducir el nivel de amoniaco en sangre después del ejercicio físico.
Glutamina:
Muy abundante en la musculatura, tiene importancia en el metabolismo cerebral.
Cisteina:
Sintetizada por el hombre en condiciones normales a partir de la metionina. También esta presente en alimentos proteicos como leche, queso, carne. La cisteina es un antagonista de los radicales libres, responsables de la oxidación celular y el envejecimiento.
Aquellos que deben obtenerse de fuentes externas se los denomina aminoacidos esenciales. La carencia deaminoacidos esenciales limita el desarrollo del organismo, ya que sin ellos no es posible reponer las células de los tejidos que mueren o crear nuevos tejidos, crecer o digerir los alimentos, entre muchas otras funciones basicas de nuestro organismo.

Histidina:
Interviene en el crecimiento y en la reparación de los tejidos, en la protección de las células nerviosas, en la producción de glóbulos rojos y blancos en la sangre y reduce la presión arterial.
Isoleucina:
Actúa en la formación de hemoglobina, regula el azúcar en la sangre, ayuda a la reparación del tejido muscular, la piel y los huesos.
Leucina:
Facilita la cicatrización del tejido muscular, la piel y los huesos, reduce el azúcar en la sangre y aumentar la producción de la hormona del crecimiento.
Lisina:
Interviene en la absorción de calcio, en la formación de colageno en cartílagos y tejidos conectivos, y en la producción de anticuerpos contra los herpes.
Metionina:
Funciona como antioxidante, participa en la descomposición de las grasas, y protege contra los efectos de las radiaciones en el cuerpo.
Fenilalanina:
Produce la noradrenalina, sustancia responsable de la transmisión de señales entre las células nerviosas en el cerebro. Ademas tienen la capacidad de mejorar el estado de animo, disminuir el dolor, mejorar la memoria y el aprendizaje. la esquizofrenia.
Treonina:
Regula la cantidad adecuada de proteínas en el cuerpo, previene la acumulación de grasa en el hígado.
Triptofano:
Actúa como relajante natural, alivia el insomnio, la ansiedad y la depresión, ayuda en el tratamiento de la migraña, e interviene en el sistema inmunológico.
Valina:
Participa del metabolismomuscular y la reparación de tejidos, promueve el vigor mental.
Alanina:
Ayuda en el metabolismo de la glucosa, protege contra sustancias tóxicas liberadas por las células musculares y fortalece también el sistema inmunológico mediante la producción de anticuerpos.
Todas las interconversiones estan dadas por el metabolismo.
El metabolismo de los aminoacidos esta estrechamente relacionado con los procesos biológicos fundamentales.
Las macromoléculas mas importantes:
Proteínas.
Acidos nucleicos.
Biomolécula.
Tienen gran valor fisiológico así como algunos neurotransmisores, grupos prostéticos y coenzimas.
Los aminoacidos introducidos por la dieta (exógenos) se mezclan con aquellos liberados en la degradación de proteínas endógenas y con los que son sintetizados de novo. Estos aminoacidos se encuentran circulando en sangre y distribuidos en todo el organismo sin que exista separación alguna entre aminoacidos de diferente origen. Existe, de esta manera, un conjunto de estos compuestos libres en toda la circulación que constituyen un fondo común o “pool de aminoacidos”, al cual las células recurre cuando debe sintetizar nuevas proteínas o compuestos relacionados.
El destino mas importante de los aminoacidos es su incorporación a cadenas polipeptídicas durante la biosíntesis de proteínas específicas del organismo. En segundo lugar, muchos aminoacidos son utilizados para la síntesis de compuestos nitrogenados no proteicos de importancia funcional. Finalmente los aminoacidos en exceso, como no pueden almacenarse, son eliminados por orina o bien se utilizan principalmente con fines energéticos. En éste caso sufren primero la pérdida de la funciónamina, lo cual deja libre el esqueleto carbonado. El grupo nitrogenado que se desprende como amoníaco, es eliminado en el ser humano principalmente como urea.
Las cadenas carbonadas siguen diferentes rutas, que las llevan a alimentar el ciclo del acido cítrico o de Krebs para oxidarse completamente en él hasta CO2 y H2O y producir energía.
Degradación de aminoacidos:
Se lleva a cabo en 2 pasos principales:
1.- Liberación del grupo amino.
2.- Incorporación a alguna vía de producción de energía.
La aminotransferasa (transaminasa) cataliza la transferencia del grupo amino de un α-aminoacido a un α-cetoacido (α-cetoglutarato para la formación de glutamato): transaminación.

El grupo amino ahora en el grupo amino ahora en el glutamato se elimina como amonio por desanimación oxidativa por acción de la glutamato deshidrogenasa con reducción de NAD+ o NADP+ y formando una base de Schiff intermediaria: desanimación.
Las Aminotransferasas o transaminasas t usan piridoxal fosfato (PLP) como grupo prostético. Este es basicamente una piridina con una función aldehído la cual es capaz de unir grupos amino de aminoacidos, separarlos y transferirlos a un cetoacido.


1. TRANSAMINACIÓN: Transaminasa (PLP): a-Cetoglutarato + AA --> Glutamato + a-cetoacido
2. DESAMINACIÓN OXIDATIVA: Glutamato Deshidrogenasa: Glutamato + NADPH --> a-Cetoglutarato + NADP+ NH 4+
3. FIJACIÓN DE AMONIO: Glutamina Sintetasa: Glutamato + ATP + NH4+ --> Glutamina + ADP + Pi
4. HIDRÓLISIS: Glutaminasa: Glutamina + H2O --> Glutamato + NH4+
5. DESCARBOXILACIÓN: Descarboxilasa (PLP): Aminoacido + H2O --> Amina + CO2
La descarboxilación de aminoacidos o sus derivadosproporcionan determinadas aminas, denominadas de forma general aminas biógenas, con funciones biológicas muy importantes como: neurotransmisores (dopamina, GABA, etc), la llamada molécula del enamoramiento (feniletilamina), hormonas (adrenalina, noradrenalina, etc), compuestos implicados en las reacciones inmunes (histamina), etc.




CICLO DE LA UREA:
El ciclo de la urea comienza en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos.
Reacciones:
El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amoníaco libre intramitocondrial. El amoníaco producido en las mitocondrias, se utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular), para producir carbamoil-fosfato. Reacción dependiente de ATP y catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I. Enzima alostérica y modulada (+) por el N-acetilglutamato.
El carbamoil-fosfato cede su grupo carbamoilo a la ornitina, para formar citrulina y liberar Pi. Reacción catalizada por la ornitina transcarbamoilasa. La citrulina se libera al citoplasma.
El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la mitocondria por transaminación y posteriormente exportado al citosol) se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Reacción catalizada por la argininosuccinato sintetasa citoplasmatica. Enzima que necesita ATP y produce como intermediario de la reacción citrulil-AMP.
El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, para formar arginina libre y fumarato.
El fumarato ingresa en el ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma, por la arginasa citoplasmatica para formar urea y ornitina.
La ornitina puede ser transportada a lamitocondria para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea.
En resumen, el ciclo de la urea consta de dos reacciones mitocondriales y cuatro citoplasmaticas

ENERGÍA DEL CICLO:
El ciclo de la urea reúne dos grupos amino y un bicarbonato, para formar una molécula de urea:
La síntesis de la urea requiere 4 Pi de alta energía. 2 ATP para formar el carbamoil - P y un ATP para producir argininosuccinato. En la segunda reacción el ATP se hidroliza a AMP y PPi, que puede ser nuevamente hidrolizado para dar 2 Pi.
Se ha calculado que los animales ureotélicos pierden cerca del 15% de la energía procedente de los aminoacidos en la producción de urea.
Algunos animales compensan esta perdida (bovinos) por transferencia de la urea al rumen, donde los microorganismos la utilizan como fuente de amoníaco para la síntesis de aminoacidos. Este proceso incluso disminuye el consumo de agua.
La conexión entre ambos ciclos, de la urea y de los acidos tricarboxílicos, reduce el coste energético de la síntesis de urea. El ciclo de la urea conlleva la conversión de oxalacetato en fumarato y la posterior conversión del fumarato hasta oxalacetato producira un NADH, que podra generar 3 ATP en la respiración mitocondrial, lo que reduce el coste de la síntesis de urea.

METABOLIZACIÓN ENERGÉTICA:
DIABETES:
El metabolismo energético es responsable del mantener un constante abastecimiento de ATP a todos los diferentes tejidos. Algunos tejidos, como glóbulos rojos y cerebro, requieren de glucosa para la producción de ATP, por lo tanto, el mantenimiento de los niveles de ATP en todos los tejidos requiere también mantener la disponibilidad de glucosa. De aquí que el propósito detodas las rutas metabólicas es la de mantener los abastecimientos de ATP y glucosa. Estas rutas son: glucólisis, gluconeogénesis, síntesis de acidos grasos, oxidación beta de acidos grasos, glucogénesis y glucogenólisis.
El metabolismo energético mantiene los abastecimientos de ATP y glucosa de dos formas:
Cuando hay alimentos disponible, por medio de la formación de moléculas de almacenaje (glucógeno, grasas, proteínas)
Por la recuperación de glucosa y ATP de este almacén cuando es requerido por el organismo.
La necesidad de glucosa o ATP puede constituir una demanda por cantidades masivas e inmediatas de energía o simplemente para mantener los niveles de energía y glucosa entre comidas.


Como ningún tejido puede sobrevivir metabólicamente sin la interacción con lo demas tejidos, este metabolismo energético es regulado por una extensa cooperación entre los diferentes órganos, pero siempre con esta función central: mantener los niveles adecuados de ATP y glucosa. Los cuatro tipos primordiales de tejidos, cada uno con su función metabólica especializada, son:
Hígado.
Músculo adiposo.
Cerebro.

ATP
La hidrólisis de ATP es la fuente inmediata de energía para los procesos celulares. La principal fuente de ATP es la cadena de transporte electrónico (CTE), que ocurre en el mitocondrio, y que es alimentado por el ciclo de acido cítrico (CAC), también conocido como ciclo de Krebs. Como la CTE requiere oxígeno, mucha de la producción de ATP esta directamente relacionada con el suministro de oxígeno.
GLUCOSA
Los metabolitos que se producen de la degradación de glucosa son esenciales para la función del CAC. Para que este ciclo continúefuncionando es necesario mantener a un nivel razonable sus intermediarios. Hay que recordar que estos intermediarios se usan para la síntesis de otros compuestos ajenos al CAC, por ello hay que estar constantemente remplazandolos.

Piruvato se obtiene sólo de glucosa o de cierto amino acido. Las reacciones que convierten el piruvato en intermediarios del CAC se conocen como reacciones anapleróticas:

Piruvato ------> oxaloacetato
Reacción catalizada por carboxilasa de piruvato (carboxilasa dependiente de biotina)

Piruvato ------> malato
Reacción catalizada por la enzima malica.


El resultado de estas reacciones es la síntesis neta de todos los intermediarios del CAC, que son necesarios para remplazar a los intermediarios que son retirados del ciclo para la síntesis de otros compuestos.

ESTADOS METABÓLICOS Y SUS SEÑALES
Consideremos estos tres estados metabólicos: alimentación, ayuno y estímulo o excitación, y tres principales señales metabólicos: insulina, glucagón y epinefrina.

Alimentación: luego de cada comida los precursores de las moléculas de almacenamiento estan en cantidades abundantes; esto se conoce como estado postprandial. Algo de este alimento se quema para suplir la energía inmediata, pero, por la acción de la insulina, la mayor cantidad se usa para el almacenamiento de ese alimento en forma de glucógeno, grasas y proteínas para uso posterior.


Ayuno: en este estado, parte de los depósitos de energía son reclamados por el sistema. Según disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de insulina decaen y los de glucagón, la hormona que señala bajos niveles de glucosa en la sangre, aumentan. Glucagón promueve larecuperación de energía de todas sus formas de almacenaje.



Estímulo: es el ímpetu de una inmediata necesidad de energía. Como respuesta a esta señal de excitación, la médula adrenal secreta epinefrina a la circulación.

INSULINA
Luego de ingerir alimentos los niveles de glucosa aumentan y el pancreas secreta insulina. Como esta señal implica altos niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa en las células sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las células beta del pancreas, se une a un receptor específico en la superficie de la célula para ejercer su efecto metabólico. A la vez que inhibe las rutas degradativas (degradación de glucógeno, grasas y proteínas), la insulina estimula el proceso de almacenaje: síntesis de glucógeno, grasas y proteínas.

GLUCAGÓN
Hormona que es la antítesis de la insulina, es producida por las células alfa del pancreas. Señal que indica bajos niveles de glucosa sanguínea, estimula el desdoblamiento de glucagón, grasas y proteínas e inhibe su síntesis.
Glucagón aumenta la actividad de una específicas cinasas de proteínas celulares. Estas enzimas son las que usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente, tirosina de algunas proteínas específicas.
Cuando hay altos niveles de glucagón, unas proteínas específicas se fosforilizan. La fosforilación activa una enzimas específicas que tienen que activarse cuando las reservas de glucosa y energía son bajas y desactiva la enzimas responsables del almacenamiento de energía.

OBESIDAD:

La obesidad se define como un exceso de tejido adiposo, que acompaña a un aumento del peso corporal, con respecto alo que correspondería según género, talla y edad.
Las funciones vitales del organismo requieren un determinado gasto energético, que debe ser compensado por el valor calórico aportado por los alimentos y bebidas de la dieta.
El balance energético atiende a las leyes de la termodinamica y se expresa según la siguiente ecuación:

En situaciones de equilibrio, el ajuste entre la energía ingerida con los alimentos y el consumo calórico diario se alcanza a través de diferentes mecanismos homeostaticos que controlan con gran precisión el apetito y el gasto energético, evitando grandes fluctuaciones en el peso y adiposidad corporal a lo largo del tiempo y, por lo tanto, la desnutrición y la obesidad.
En la regulación del peso y la composición corporal también intervienen procesos de control metabólico, de la termogénesis y adipogénesis por medio de señales aferentes y eferentes.
En este sentido, la obesidad se define como un trastorno metabólico crónico caracterizado por la existencia de un balance energético positivo prolongado a lo largo del tiempo, que conduce a un depósito graso mas elevado del que se considera como referencia. Así, la obesidad es el resultado, basicamente, de un aumento del aporte de macronutrientes y/o una disminución del gasto energético en relación con las demandas del organismo.

La regulación de la ingesta energética parece ser un determinante importante del mantenimiento del equilibrio energético en personas jóvenes de peso corporal normal. La ingesta alimentaria es, en parte, un acto voluntario regulado por la corteza cerebral, en los núcleos arqueados y para ventricular situados en el hipotalamo ventromedial, que estasometido a diversas influencias sociales, culturales y genéticas
El complejo mecanismo de regulación de la ingesta calórica incluye impulsos tanto negativos como positivos que engloban el grado de distensión gastrica e intestinal, los efectos de los nutrientes y sus reservas, las consecuencias de las señales producidas en el metabolismo hepatico y las producidas por los péptidos y hormonas liberados en el tracto gastrointestinal o en el cerebro.
Al hipotalamo llegan diversas señales o estímulos nerviosos por vías vagales y catecolaminérgicas, y diferentes señales hormonales que se traducen, a su vez, en la liberación de péptidos que afectan al apetito e influyen sobre el sistema nervioso autónomo y el eje hipotalamo-hipofisario.

Las alteraciones en la regulación de la ingesta calórica tienen un papel importante en la fisiopatología de la obesidad humana, aunque en un grado muy diverso entre los pacientes obesos.
Otro factor a tener en cuenta, en la regulación de la ingesta calórica es el contenido de los alimentos en los diferentes macronutrientes así como la influencia del grado de palatabilidad y el poder saciante de los alimentos.
El organismo tiene unas necesidades energéticas destinadas a mantener las funciones vitales, el crecimiento y el nivel apropiado de actividad física.
La energía ingerida a través de los alimentos no es aprovechada en su totalidad, ya que aproximadamente un 5% se pierde con las heces, la orina y el sudor; el resto es lo que se considera energía metabolizable. Esta energía va a ser destinada y utilizada por el organismo para el metabolismo basal, la actividad física y el efecto termogénico de los alimentos,fundamentalmente.

ALCOHOLISMO:

Generalmente se atribuyen a las secuelas metabólicas del alcoholismo un origen nutricional puro. Cada gramo de etanol aporta 7,1 kcal. Doce onzas de una bebida con 86o de alcohol contienen aproximadamente 1 200 kcal, que representan aproximadamente la mitad de la ingesta diaria recomendada de energía alimentaria. El alcohol es capaz de cubrir parcialmente las necesidades de energía del organismo desplazando a los restantes nutrientes de la dieta. Las bebidas alcohólicas no contienen generalmente proteínas, vitaminas, minerales y otros nutrientes, por lo tanto, la ingestión de estos puede convertirse en francamente deficitaria en el caso del consumo regular de alcohol
El consumo de alcohol afecta ademas los niveles de ingestión o el metabolismo de:
Riboflavina.
Piridoxina.
Acido ascórbico.
Vitamina D.
Vitamina K.
Tiamina.
Acido fólico.
Niacina.
La vía principal del metabolismo hepatico del etanol cursa a través de la deshidrogenasa alcohólica. El etanol pierde su hidrógeno, genera equivalentes reducidos (NADH) y es oxidado a acetaldehído. Cada uno de estos productos es directamente responsable de una variedad de alteraciones que incluyen disfunciones del metabolismo proteico y lipídico.
El estado de oxidorreducción alterado que resulta del exceso de oxidación hepatica del etanol produce una elevación de la razón NADH/NAD y como consecuencia un cambio en el flujo de los sustratos que son dependientes del acoplamiento al cofactor para su metabolismo. El cociente lactico/pirúvico se eleva, genera una acidosis que reduce la capacidad del riñón para excretar acido úrico y provoca secundariamente una hiperuricemia.Esto apoya la frecuente observación clínica de que un consumo exagerado de alcohol puede exacerbar las crisis gotosas.
Como consecuencia adicional de la alteración del estado de oxidorreducción se eleva la concentración de alfa-glicerofosfato, el cual queda disponible para el atrapamiento de acidos grasos y la deposición hepatica de triglicéridos. Los equivalentes de reducción provenientes del etanol son transferidos al interior de la mitocondria mediante varios mecanismos transportadores. En la mitocondria éstos son utilizados preferentemente con respecto a los provenientes de la beta-oxidación de los acidos grasos, los cuales quedan así disponibles para la síntesis de triglicéridos.
El consumo crónico de alcohol se asocia con la progresión del daño hepatico, mas alla de la pura deposición grasa. Aunque las alteraciones del mecanismo de oxidorreducción desempeñan una función importante en el desarrollo inicial del hígado graso, la progresión del daño, mas alla de este estado, se atribuye, por lo menos en parte, a mecanismos metabólicos diferentes. El etanol inhibe la síntesis de proteínas in vitro a causa de las alteraciones del sistema de oxidorreducción y a la disminución de la concentración hística de acido pirúvico. In vivo, la administración aguda de etanol disminuye la producción hepatica de albúmina, transferrina y lipoproteínas, tanto a nivel de síntesis como de secreción proteica.
El etanol aumenta ademas el metabolismo basal y la producción de calor en el organismo, producto del desvío de su oxidación del sistema de la deshidrogenasa alcohólica al de las oxidasas del sistema de oxidación microsomal del etanol (SOME). El desacoplamientode la oxidación mitocondrial del NADH contribuye a la elevación de la producción de calor.
CANCER:
La evidencia científica indica y apoya que el cancer es principalmente una enfermedad que proviene del metabolismo energético.
Todos los contrastes mayoritarios realizados sobre la enfermedad se pueden asociar con una función mitocondrial alterada. Para mantener la viabilidad, las células tumorales realizan una transición gradual a nivel de sustratos en la fosforilación, usando la glucosa y la glutamina como sustratos energéticos.
Mientras que los canceres que provocan mutaciones en las líneas germinales (canceres 'hereditarios') son raros, la abundancia de anormalidades somaticas genómicas encontradas en la mayoría de los canceres pueden originarse como una consecuencia secundaria de una disfunción mitocondrial. Una vez establecida, la inestabilidad somatica genómica puede contribuir a mas defectos mitocondriales y a la inflexibilidad metabólica de las células tumorales.
La metastasis sistémica es consecuencia de daño mitocondrial prolongado a células de origen medular. Las células tumorales de origen medular representan la capacidad de entrar y salir de tejidos. Dos conclusiones mayoritarias emergen de esta hipótesis: primero, que muchos canceres se pueden detener si la ingesta calórica es restringida, y segundo, que muchos canceres se pueden prevenir si la ingesta calórica es restringida.
Una reducción en la disponibilidad de glucosa afectara a la glucólisis aeróbica y al circuito de la pentosa fosfato, que son las principales vías requeridas para la supervivencia y proliferación de muchos tipos de células cancerosas.

Las grasas yespecialmente los cuerpos cetónicos pueden reemplazar a la glucosa como combustible metabólico primario bajo restricción calórica. Ésta es una adaptación fisiológica conservada que evolucionó para impedir pérdidas de proteína durante periodos de ayuno. Aun así, muchos tumores tienen anormalidades en los genes y enzimas que metabolizan los cuerpos cetónicos.
Una transición de carbohidratos a cetonas como combustible es una manera simple de afectar al metabolismo glucolítico en células cancerosas mientras que se aumenta la eficiencia metabólica de las células normales.
El cambio hormonal dado por este cambio en los combustibles daría lugar a un mayor estrés fisiológico en las células tumorales que en las células normales debido a la baja flexibilidad metabólica asociada a las mutaciones genéticas en las células tumorales.
El metabolismo de los cuerpos cetónicos y los acidos grasos como energía requiere integridad interior en la membrana mitocondrial y respiración eficiente, que es deficiente en células cancerosas. En contraste a las células cancerosas, las células normales evolucionaron para sobrevivir cambios extremos en el entorno fisiológico y pueden adaptarse facilmente a un metabolismo de grasas cuando la glucosa se limita.