Climaterio y menopausia. Las consecuencias biológicas y clínicas del fallo ovarico.

Thelma E. Canto de Cetina, Lucila Polanco-Reyes.

Depto. de Biología de la Reproducción, Centro de Investigaciones Regionales 'Dr. Hideyo Noguchi', Universidad Autónoma de Yucatan. Mérida, Yucatan, México.

RESUMEN. La menopausia es una consecuencia inevitable de la edad. El evento fisiológico mas notable es la deprivación de estradiol y el aumento de los niveles de la hormona estimulante del folículo. Como cualquier endocrinopatía primaria, el hipoestrogenismo de la menopausia se acompaña de manifestaciones inmediatas que incluyen amenorrea, síntomas vasomotores, psiconeurológicos y ginecológicos. Posteriormente las mujeres postmenopausicas pueden presentar cambios atróficos en la piel y el tracto genitourinario. Por último, se ha demostrado que la menopausia puede constituir un factor de riesgo para la presencia de diversas enfermedades crónicas, principalmente la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares, las cuales representan las principales causas de morbimortalidad en las mujeres mayores de 50 años. Palabras clave: Menopausia, climaterio, endocrinopatía.

SUMMARY. Climateric and menopause. The biological and clinical consequences of ovarian failure. Menopause is an inevitable consequence of ageing. The most marked physiological event is the estradiol deprivation and increase in follicle stimulant hormone levels. As a primary endocrinopathy, the menopause has inmediate consequences thatinclude amenorrhea, vasomotor, psyconeurological and gynaecological symptoms; the women can present atrophic changes in the skin an d genitourinary tract. F i n a l l y, m e n o p a u s e h a s a l s o b e e n shown to be a risk factor for chronic diseases namely cardiovascular disease and osteoporosis which are considerable causes of mortality and morbidity in women over 50 years old. Keywords: Menopause, climateric, endocrinopathy.

Solicitud de sobretiros: Dra. Thelma E. Canto de C., Depto. de Biología de la Reproducción, Centro de Investigaciones Regionales 'Dr. Hideyo Noguchi', Universidad Autónoma de Yucatan. Calle 59 No. 490 x Av. Itzaes, C.P. 97000, Mérida, Yucatan, México. Recibido el 20/Sep./1996. Aceptado para publicación el 8/Noviembre/1996.


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TE Canto de Cetina, L Polanco-Reyes. INTRODUCCION. La menopausia es un evento natural, inevitable en la vida de la mujer, que lleva al cese de la función reproductora. Debido a diferentes factores como la disminución de la mortalidad materna y de las enfermedades infecciosas, la esperanza de vida se ha prolongado y actualmente es de mas de 70 años. Esto ha provocado un aumento del número de mujeres que llegan a la menopausia y de los años que viven como postmenopausicas ya que, si tomamos en consideración que la edad en que se produce aquélla es alrededor de los 50 años, se calcula que para el año 2000 una de cada 2 a 3 mujeres vivira aproximadamente una tercera parte de su vida como postmenopausica, en un estado dehipoestrogenismo fisiológico que tiene implicaciones biológicas, sociales y culturales que repercuten en forma importante en la segunda mitad de la vida de la mujer. Por otra parte, se ha sugerido que la menopausia en sí es un factor de riesgo para el desarrollo de varias enfermedades crónicas propias de la edad, lo que puede aumentar en forma significativa la morbilidad y la mortalidad cuando no se instala en forma oportuna el tratamiento hormonal sustitutivo. Todo esto ha contribuido a intensificar los estudios e investigaciones, con el fin de tener un conocimiento mas profundo del contexto fisiológico y social de la menopausia, climaterio y postmenopausia, que permita establecer las bases de un tratamiento adecuado y elevar la calidad de vida de las mujeres postmenopausicas. Este artículo tiene como objetivo hacer una breve descripción de los principales eventos endocrinológicos que llevan a la menopausia así como de los síntomas y algunas características de la misma. DEFINICIONES. Es frecuente el uso de los términos menopausia y climaterio indistintamente, lo que ha creado confusión, razón por la cual el grupo científico Revista Biomédica de la OMS de estudios sobre la menopausia sugiere el uso de los siguientes términos (1). Menopausia literalmente significa 'cese permanente de la menstruación', se debe a la pérdida de la función folicular ovarica y el diagnóstico se hace en forma retrospectiva después de un período de amenorrea de 12 meses. El climaterio o perimenopausia comienza varios años antes de que se produzca la menopausia,incluye el período inmediatamente anterior a la menopausia (cuando comienzan las manifestaciones endocrinológicas, biológicas y clínicas) como mínimo se prolonga hasta el primer año siguiente a la menopausia. La postmenopausia se refiere al período que comienza a partir de la menopausia, si bien este momento no se puede determinar hasta que se hayan observado doce meses de amenorrea espontanea. Se ha utilizado el término de menopausia quirúrgica para referirse al cese de la menstruación posterior a la histerectomía sin ooforectomía, pero se recomienda utilizarlo únicamente cuando la operación va acompañada de la extirpación de ambos ovarios con o sin útero. ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO, LA MENOPAUSIA Y LA POSTMENOPAUSIA. Durante la transición de la etapa reproductiva a la no reproductiva, la mujer experimenta una serie de eventos, los cuales se inician varios años antes de que ocurra la menopausia (cese de la menstruación). Alrededor de los 35 años, antes de cualquier alteración del ciclo menstrual y de las variaciones detectables en las concentraciones de estradiol, comienza a elevarse la hormona folículoestimulante (FSH) en la fase folicular temprana(2). Generalmente después de los 40 años la fase folicular del ciclo se acorta, los niveles de estradiol, inhibina y de folículoestatina disminuyen y los de la FSH comienzan a elevarse. Posteriormente los niveles de la hormona luteinizante (LH) también


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Climaterio y menopausia. aumentan aunque en menor proporción que la anterior (3-5). Los folículos disminuyen y es masfrecuente la ovulación prematura y la fase lútea insuficiente con disminución de la producción de progesterona, lo que produce un exceso de estrógenos en relación a la hormona anterior (5). Cerca de la menopausia, los ciclos menstruales a menudo son irregulares con anovulación intermitente, los niveles de las gonadotrofinas son erraticas, es frecuente el hiperestrogenismo relativo con disminución de la progesterona. Clínicamente esto se manifiesta con sangrados vaginales irregulares, pueden existir períodos de amenorrea con valores de FSH y LH elevados, similares a los hallados en la menopausia, pero cuando se produce la ovulación, los niveles hormonales pueden volver a límites normales (5-8). Finalmente, los folículos ovaricos dejan de responder a las FSH y LH; el estradiol desciende a menos de 20 pg/mL, la progesterona es indetectable y clínicamente hay cese de la menstruación. Algunos autores (13) consideran que estos cambios corresponden a tres fases caracterizadas por una serie de cambios hormonales (cuadro 1). Después de la menopausia los valores de las hormonas hipofisiarias LH y FSH permanecen elevados, aunque siempre con predominio de la segunda, cuya concentración puede ser hasta 10 a 15 veces mayor que la reportada en una fase folicular normal, en tanto que la LH se eleva en menor grado y mas tardíamente ya que generalmente alcanza su pico 2 a 3 años después del cese de la menstruación (9,10). Ambas permanecen elevadas por un tiempo variable que puede ser hasta de 20 años (2). Después de la menopausia cambia el origen yla naturaleza del estrógeno circulante, ya que durante la vida reproductiva predomina el estradiol y en la postmenopausia la estrona. El primero es producido por el ovario y la segunda proviene en su mayoría de la conversión periférica de los precursores androgénicos en el tejido adiposo, músculo e hígado (3,11,12). El ovario postmenopausico no es un órgano inactivo ya que continúa produciendo tanto estrógeno como androstendiona, aunque en cantidades mínimas. Estudios clínicos sugieren que del 20 al 50 % de las mujeres postmenopausicas tienen niveles de estrógenos indicativos de actividad folicular durante los primeros 6 a 12

Cuadro 1 Eventos endocrinológicos durante el climaterio. EVENTO FSH LH Estrógenos FASE I Ligera elevación Niveles normales Disminuyen, pero en relación a la progesterona estan elevados. Progesterona Comienza a disminuir Ciclos Menstruales Normales o irregulares Ovulación Normal o prematura Erratica, anovulación frecuente Ninguna Irregulares, sangrados frecuentes Amenorrea Continúa disminuyendo Indetectable FASE II Continúa elevandose Normal o lig. elevada Exceso pero en relación a la progesterona FASE III Elevada Elevada pero < q.FSH < 20 pg/ml

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TE Canto de Cetina, L Polanco-Reyes. meses después del cese de la menstruación (3,4,1315) y se estima que el 10% de las mujeres pueden continuar presentando frotis estrogénico hasta 10 años después de la menopausia (16). La androstendiona disminuye y los niveles circulantes de esta hormona se reducen casi a lamitad. Por el contrario, la testosterona plasmatica varía poco. De hecho, el ovario postmenopausico, en la mayoría de las mujeres, secreta mas testosterona, ya que con la desaparición de los folículos y del estrógeno, las gonadotrofinas elevadas estimulan el estroma ovarico para aumentar la secreción de testosterona (2,12). A pesar de todas las investigaciones efectuadas, hasta el momento no se conocen completamente todos los cambios hormonales que se producen durante la menopausia y el climaterio. Diversos datos sugieren que pueden variar en relación a la población estudiada y a ciertos factores extraños como la dieta. Estudios realizados en mujeres japonesas y chinas han mostrado niveles de estrógeno (pre y postmenopausicos) mas bajos que los reportados en mujeres de otros países(17). Asimismo, la ingestión elevada de grasa se asocia con niveles altos de estrógenos y andrógenos (1718) y por el contrario, el consumo elevado de fibra, la dieta vegetariana y el tabaquismo se relacionan con valores mas bajos de estrógeno en las mujeres postmenopausicas que no fuman (19). FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EDAD DE LA MENOPAUSIA. El promedio de edad de la menopausia en estudios realizados en E.U. y Europa varía entre 48 y 52 años (13,20). Cifras similares se han reportado en Africa, México y Japón (21-24). Sin embargo en algunos grupos étnicos se ha encontrado una edad mas temprana (1,25) aunque no esta claro si esta diferencia se debe al factor racial o a otras condiciones como desnutrición y menor talla y peso. El factor mas importante quedetermina la edad de la menopausia es el número de folículos ovaricos,cuyo número es determinado en la fase temprana de la embriogénesis; la Revista Biomédica depleción de los mismos ocurre independientemente de los factores fisiológicos y ambientales (con excepción de aquéllos que destruyen directamente los folículos) hasta la fase perimenopausica, a partir de entonces se acelera la pérdida y la menopausia se produce cuando el número de folículos ha caído a un número crítico (26,27). Paralelamente a la pérdida acelerada de los folículos se eleva la concentración de gonadotrofinas y hasta el momento no se sabe si este agotamiento de los folículos se debe a factores intrínsecos del ovario o a cambios en el control de gonadotrofinas, específicamente en el hipotalamo (26-28). Recientemente se ha sugerido que ambas teorías no son excluyentes y que existen evidencias de que tanto el ovario como el hipotalamo son los iniciadores de la cascada de eventos que culminan con la menopausia (29). Se han propuesto diversos factores ambientales como determinantes de la edad de la menopausia natural, sin embargo los resultados no son concluyentes, excepto los que señalan la asociación entre el tabaquismo y la desnutrición ya que se ha demostrado un adelanto de 1 a 2 años en mujeres que fuman, comparadas con no fumadoras y de 4 años en mujeres desnutridas de Nueva Guinea (30-32). SIGNOS Y SINTOMAS RELACIONADOS CON EL CLIMATERIO. El climaterio se asocia con signos y síntomas típicos relacionados con la deficiencia de estrógenos (33,34), talescomo amenorrea, bochornos, períodos de sudoración y sequedad vaginal. Pueden presentarse otras condiciones como alteraciones psicológicas, emocionales y psicosomaticas, no asociadas al hipoestrogenismo (35). Se ha sugerido que existe una variación cultural en la presencia de estos síntomas, ya que se ha reportado en el 75 a 80% de las mujeres occidentales, en tanto que en otras culturas la frecuencia es mucho menor (4,2123,36). No se sabe si esta variación se debe a diferencias en la fisiología o en la


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Climaterio y menopausia. percepción que tienen las mujeres de sus síntomas (cuadro 2). Cuadro 2 Signos y síntomas asociados al climaterio. TIPICOS: Amenorrea Bochornos Crisis de sudoración Alteraciones del tracto genitourinario: Vulva: atrofia y prurito Vagina: atrofia, dispareunia, vaginitis, sequedad Uretra y vejiga: disuria, infecciones frecuentes, uretritis. GENERALES: Alteraciones psicológicas Alteraciones emocionales Alteraciones psicosomaticas sugerido que se deben a alteraciones en el centro termorregulador del hipotalamo anterior y se acompañan de liberación pulsatil de la LH y de la hormona liberadora de gonadotrofinas GnRh (12). ALTERACIONES DEL TRACTO GENITOURINARIO BAJO. Debido al mismo origen embriológico de vagina, trígono uretral y vejiga, las vías urinarias inferiores presentan cambios atróficos por falta de estrógenos (38). Son comunes las quejas tanto de síntomas urinarios (disuria, infecciones urinarias frecuentes) como los propios de vaginitis atrófica: prurito, sequedad vaginal, dispareunia, sangradovaginal etc. (3,6,39,40). Las mujeres que no reciben tratamiento con estrógenos, al paso del tiempo pueden desarrollar uretritis causada por atrofia de la mucosa uretral que produce disuria y vaginitis atrófica (41,42). La atrofia de la vagina produce adelgazamiento del endotelio, pérdida de los pliegues, acortamiento de la misma y disminución de la lubricación, lo que se relaciona con dispareunia (39-42). Antes de la menopausia las células epiteliales de la vagina son ricas en glicógeno, el cual es metabolizado por lactobacilos, lo que contribuye a formar un ph acido que protege contra las infecciones, posterior a la misma se pierde este mecanismo protector y puede presentarse mayor frecuencia de infecciones así como tendencia a las ulceraciones. SINTOMAS PSICOLOGICOS,SOMATICOS Y EMOCIONALES. Durante el climaterio y la postmenopausia se han observado gran número de síntomas; entre los mas frecuentes podemos enumerar: ansiedad, aumento de la tensión, cambios de humor, depresión, irritabilidad, cansancio, insomnio, dificultad para concentrarse, ataques de panico, cefalea, dolores articulares, palpitaciones, parestesias (1,4,13,43). Se han atribuido a cambios hormonales que se producen durante esta época de la vida, aunque no se ha podido establecer en forma clara Vol. 7/No. 4/Octubre-Diciembre, 1996

SINTOMAS VASOMOTORES. Los bochornos o sofocos se definen como un aumento en la percepción del calor dentro del cuerpo (13), se manifiestan por una elevación en la temperatura cutanea, vasodilatación periférica, aceleracióntransitoria de la frecuencia cardíaca y modificaciones en la actividad electrodérmica. Se inician varios años antes de la menopausia, aun en mujeres con ciclos regulares, generalmente aumentan conforme éstos se vuelven irregulares, alcanzando su maxima intensidad y mayor frecuencia 1 a 2 años después de la menopausia y pueden persistir hasta por 5 ó 15 años después de ésta (1,37). Los episodios nocturnos de sofocos se refieren como crisis de sudoración (6). También se han reportado en hombres y mujeres con hipogonadismo que reciben tratamiento a base de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRh) o que sufren una deprivación brusca de estrógenos, por ejemplo, después de la interrupción de un tratamiento prolongado con estrógenos (1,6).Se ha


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TE Canto de Cetina, L Polanco-Reyes. esta relación, ya que no existe uniformidad en los resultados que demuestren en forma clara la asociación entre la falta de estrógenos y los mismos. Estos síntomas tienden a presentarse antes de la interrupción de la menstruación, comienzan a aumentar en frecuencia generalmente después de los 30 años y alcanzan su maxima intensidad antes de la menopausia, disminuyendo 2 años después (1,13,45,46). Aunque los trastornos psicológicos no parecen estar asociados con un aumento en la frecuencia de enfermedades psiquiatricas importantes, esta bien documentado el hecho de que durante la edad del climaterio y la postmenopausia temprana aumenta el número de consultas por problemas de ésta índole. Los psiquiatras con orientación psicodinamicaconsideran que el final de la menstruación sirve de disparador para el resurgimiento de conflictos psicosexuales no resueltos en edades tempranas de la vida (1,23,41,45). La cuestión a resolver es si esa asociación se debe a causas biológicas en relación con la carencia de estrógenos o a circunstancias psicosociales en las que debe incluirse el conflicto mismo de la pérdida de la menstruación y de la capacidad reproductiva. A pesar de que la depresión es uno de los síntomas reportados con mayor frecuencia en mujeres de E.U., Mckinlay después de revisar dos décadas de estudios epidemiológicos no encontró aumento del riesgo de la misma (47). Asimismo, encuestas realizadas en Suecia, Reino Unido y Canada tampoco reportaron aumento en la depresión asociada a la menopausia (48-50). La falta de estrógenos proporciona una base bioquímica que puede explicar el posible desarrollo de este síntoma, ya que la ausencia de esta hormona facilita la disminución del triptofano libre en la sangre con la consiguiente disminución de la 5hidroxitriptamina y debido a que los cambios en los niveles de serotonina en el cerebro representan uno de los mecanismos para el desarrollo de la depresión endógena, se ha sugerido esta hipótesis bioquímica para explicar la depresión de la mujer postmenopausica (1,51,6,41). Revista Biomédica INSOMNIO. Es frecuente que las mujeres durante el climaterio se quejen de alteraciones que van desde dificultad para conciliar el sueño y acortamiento del mismo, hasta un franco insomnio. Asimismo, a menudo se quejan de cansancioal despertarse. Aunque se ha considerado que los bochornos y crisis de sudoración constituyen la causa de los trastornos del sueño, no se ha podido establecer correlación entre ambos problemas (52). TRASTORNOS DE LA SEXUALIDAD. Después de la menopausia, el adelgazamiento del epitelio de la vagina no afecta la función sexual cuando hay relaciones sexuales en forma regular. En los casos de atrofia severa o vaginitis atrófica puede existir dispareunia. Asimismo, la abstinencia sexual prolongada puede favorecer esta atrofia, produciendo dolor y malestar al reanudar la actividad sexual (53). Aunque la función sexual permanece intacta, los cambios neuroendocrinológicos y circulatorios propios de la edad, pueden ser la causa de alteraciones en el tiempo y extensión de la respuesta a la estimulación sexual. Asimismo, se ha reportado tanto disminución del interés sexual como aumento del mismo durante la postmenopausia(54). ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Recientemente se ha sugerido que la falta de estrógenos que se produce durante la menopausia contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y se ha reportado que la terapia de reemplazo con estrógenos puede ser útil para prevenir o retardar el inicio de esta enfermedad (55,56). OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. En la mujer, dos enfermedades se relacionan estrechamente con los cambios fisiológicos que se producen durante el climaterio, menopausia y postmenopausia: la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Constituyen las principales causas


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Climaterio y menopausia.de morbimortalidad en las mujeres después de la menopausia. Varios estudios han reportado alteraciones en el metabolismo de lípidos, principalmente disminución de los niveles plasmaticos de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) y aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) tanto en mujeres con menopausia fisiológica como quirúrgica. Se ha demostrado que la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos tiene efecto protector contra el aumento de enfermedad cardiovascular, riesgo de apoplejía e infarto de miocardio (57-66). Por el contrario, investigaciones recientes muestran un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular en las mujeres con menopausia temprana (67). Después de la enfermedad cardiovascular, la osteoporosis es el problema mas significativo relacionado con la deficiencia de estrógenos. Esta asociación fue descrita por primera vez por Fuller Albrigth y col. en 1941 (68). Posteriormente se reportó también en la ooforectomía y se confirmó el efecto benéfico que tienen los estrógenos (69-72). A la edad de 80 años, cerca del 25% de todas las mujeres han presentado una o mas fracturas del extremo proximal del fémur, vértebras o porción distal del radio. La fractura de la cadera se asocia con un 20% de mortalidad durante el primer año y constituye uno de los principales problemas de salud (72). Otras enfermedades crónicas aumentan en frecuencia después de la menopausia, pero no se sabe si se deben a esta condición en sí o al proceso de envejecimiento del organismo. En resumen, la menopausia es una consecuenciainevitable de la edad en la cual se producen cambios fisiológicos marcados que se inician varios años antes del cese de la menstruación y se prolongan durante la postmenopausia. Se acompaña de síntomas diversos los cuales presentan variaciones no solamente en las diferentes poblaciones sino también a nivel individual. También se ha demostrado que constituye un factor de riesgo para la presencia de enfermedades cardiovasculares y osteoporosis, causas de aumento de morbimortalidad en mujeres mayores de 50 años.

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